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1、尿毒症余科科安徽医科大学病理生理教研室尿毒症Piorry、 Heritier尿毒症概念1840年200余 种毒素尿毒症症状机体代谢紊乱 细胞与组织器 官结构损伤与 功能失常尿毒症急性或慢性肾功能衰竭晚期，病人体 内水电解质、酸碱平衡紊乱，肾脏内分泌 功能失调，大量代谢产物和毒性物质蓄积 ，从而引起一系列全身中毒症状，称为尿尿 毒症毒症（uremia）。尿毒症是急性或慢性肾 功能衰竭的最严重和最后阶段。尿毒症毒素尿毒症毒素蓄积 肾功能净产生氧化应激、微炎症 状态、蛋白质修饰 尿毒症发病代谢性酸中毒、体液超 负荷、电解质紊乱、蛋 白质代谢终末产物蓄积 、营养不良、激素失衡 其它因素尿毒症毒素尿毒症
2、毒素的特征： 潴留于尿毒症患者体内而且其浓度水平明显高于正常人 有明确的理化性质与分子结构 在体内潴留某种溶质与特异的尿毒症症状明确相关 采用尿毒症时其体内相应的浓度可以在动物模型再现尿毒症症状，或组织细胞损伤现象 清除体内该物质时可以减轻或缓解尿毒症症状 尿毒症毒素尿毒症毒素的分类 小分子物质： 分子量5000道尔顿 尿素、肌酐、 胍类、胺类异常升高的激素如 生长激素、PTH细胞和细菌的 裂解产物尿毒症毒素晚期蛋白质氧化产物Advanced oxidation protein products,AOPP 活性氧 ROS 氨基酸残基 酪氨酸 双酪氨酸 蛋白质聚集 交联 氧化现象 尿毒症毒素同型
3、半胱氨酸 homocysteine 高同型半胱氨酸血症指血浆中同型半胱氨酸水平高于15mM 同型半胱氨酸是一种具有毒性的非蛋白质合成性含硫氨基 酸，它是在蛋白质分解代谢过程形成的中间产物同型半胱氨酸发生再甲基化而形成蛋氨酸 发生转硫反应而形成半胱氨酸 S-腺苷高半胱氨酸胱硫脒S-腺苷甲硫氨酸同型半胱氨酸甲硫氨酸 （蛋氨酸）酸转甲基反应再甲基化反应转硫反应同型半胱氨酸合成代谢流程尿毒症毒素随访时间无事件生存机率同型半胱氨酸水平与生存率关系图尿毒症毒素同型半胱氨酸水平每升高1mM，尿毒症患者心血管并发症的危险性将上升1% 尿毒症毒素甲基四氢叶酸（S-methyltetrahydrofolate，叶
4、酸的活性 形式）治疗可以降低血浆中总体同型半胱氨酸水平， 增加S腺苷甲硫氨酸/S腺苷高半胱氨酸比值 透析后大约有一半的患者血浆中同型半胱氨酸水平正 常化 如果这些患者每周加用叶酸三次，那么透析后血浆中 同型半胱氨酸正常化比率将提高到74% 在应用叶酸治疗后，透析患者透析前总体同型半胱氨 酸水平正常的比率将从0上升至16% 尿毒症毒素氰酸盐化合物（cyanate） 氰酸盐是体内尿素的天然转化产物，肾功能下降时蓄积于体内 异氰酸（Isocyanic acid）是氰酸盐的活性形式，在体内诱导氨 基甲酰化反应，后者在体内可以修饰多种酶、辅因子、激素、 LDL、抗体、受体、以及转运蛋白的分子结构与功能
5、尿素与（H2N2）2-C=O自发反应形成氰酸盐（-N=C=O）与氨 （NH4+） 异氰酸（HN=C=O）与氨基酸分子结构内非离子化的氨基进行 不可逆性反应，促使游离氨基酸（F-AA）形成氨基甲酰化氨 基酸（C-AA） 尿素氰酸盐异氰酸其它分子游离氨基酸 非质子化氨基基团蛋白质 非质子化氨基赖氨基 氨基末端氨基酸功能变化 辅助因子 LDL氨基甲酰氨基酸氨基甲酰蛋白质蛋白合质合成转氨基作用蛋白合质分解氨基甲酰化赖氨酸 （同型瓜氨酸）功能变化 酶 激素 受体 转运蛋白氰酸盐引起的代谢变化过程尿毒症毒素不同程度肾功能不全的患者肾组织中也发现 存在蛋白质的甲氨酰化现象。定位肾小球基 底膜、系膜、肾小管上
6、皮核周膜 系膜蛋白与细胞外基质蛋白中（包括一些酶 类）的氨基甲氨酰化反应则可以导致其代谢 速率下降 氰酸盐可以剂量依赖性地抑制MMP-2的活性 ，导致肾功能不全患者肾小球系膜结构的变 化 加速肾 小球的 硬化与 间质纤 维化例如尿毒症毒素氰酸盐对酶分子活性的影响 苏氨酸脱氢酶,依赖辅酶5-磷酸吡哆醛（PLP）与赖氨酸残基 中的-氨基基团形成一个化学键，从而发挥其酶活性 酶分子中的-氨基发生甲酰化后，将不能与PLP发生上述反 应，因此，阻断了苏氨酸(threonine)的分解代谢途径 其它依赖PLP的酶类还有丙氨酸（alanine）与天冬氨酸（ aspartate）氨基转移酶。一旦这些酶类受到甲
7、酰化的影响， 氨基在氨基酸与-酮酸之间的转移过程将会受到明显的抑制，从而干扰了氨基酸的代谢 PLP本身发生甲酰化反应后，也会干扰苏氨酸脱氢酶的活性 尿毒症毒素甲酰化反应可以改变激素的活性 胰岛素发生氨基甲酰化反应后，其活性下降1/3 不同位点发生的甲酰化反应还可以严重影响到其生物免 疫反应性。催产素(oxytocin)分子内部的酪氨酸分子中的 羟基发生甲酰化后，可以导致催产素活性的变化 二氨甲酰催产素、氨基-甲酰基-羟基-甲酰胺催产素不仅 没有催产素的生物活性，而且还是催产素的活性抑制物 质 EPO进行氨基甲酰化反应后形成含-N-C-lysine（赖氨酸 ）的变性EPO而失去其原有的活性 尿毒
8、症毒素低密度脂蛋白氨基甲酰化反应 氨基甲酰化低密度脂蛋白抑制LDL与人类成纤维细胞表 面受体分子的结合过程，也可以抑制非修饰LDL从受体 分子转移置换过程 20%的赖氨酸残基发生氨基甲酰化反应形成含-N-C-赖 氨酸的变性脂蛋白，C-LDL的清除代谢率将会明显的下 降 从尿毒症患者分离出来的LDL在家兔体内的分解代谢率 明显低于正常人的LDL 尿毒症患者LDL发生氨基甲酰化对LDL结合、转运、排泄过 程产生严重干扰 尿毒症毒素氨基甲酰氨基酸对蛋白质合成的影响 -氨基的不可逆性修饰现象将导致它不能与另外一个氨 基酸残基上的羧基进行羧合反应形成肽键，从而干扰蛋 白质的合成 在C-AA存在的前提下，
9、放射活性标记的血红蛋白下降了 23% ，14C氨基酸在网织红细胞内血红蛋白的掺入率明显 下降在C-AA存在的前提下，与无C-AA时相比，骨钙素合成 下降了27% C-AA也是尿毒症患者蛋白质合成低下、肌肉萎缩、贫血的促 发因素 尿毒症毒素胰岛素敏感性葡萄糖吸收过程受抑 在脂肪细胞， -N-C-天冬酰胺（asparagine）可以 产生剂量依赖性胰岛素抵抗现象 其最大效应可使胰岛素的生物效应下降到正常水平 的33% 最大半效浓度为148M，这一浓度水平与尿毒症患 者体内的水平一致 胰岛素与其受体的结合过程并不受影响，也不影响 已糖激酶以及葡萄糖磷酸化过程 -N-C-天冬酰胺影响了胰岛素敏感性葡萄
10、糖转运系统 GLUT4 尿毒症毒素氰酸盐与微溶血现象 常规血液透析不能达到有效清除氰酸盐的目的，血液 中该物质存在明显的潴留与蓄积 溶血程度与氨基甲酰化反应水平所进行的溶血试验发 现，红细胞氨基甲酰化反应与溶血效应明呈正相关 与氰酸盐的浓度水平也呈正相关 透析患者肾性贫血的另一个重要机制 尿毒症毒素氰酸盐与EPO抵抗 EPO在37C条件下与氰酸盐共同孵育后，可以发生氨基 甲酰化现象 SD大鼠皮下注射重组EPO或甲酰化EPO三周 注射EPO后红细胞计数、血红蛋白浓度、红细胞压积均 上升 生理盐水、氰酸盐、甲酰化EPO组动物血液学指标与治 疗前相比没有变化 EPO在37C条件下与氰酸盐共同孵育，发
11、生氨基甲酰化 现象，完全丧失其生物活性 这可能是高尿素患者为何EPO治疗反应较差的原因之一 ，特别是在透析不充分的前提下更是如此 尿毒症毒素胍类化合物Guanidino compounds 脑组织、血清、脑脊液中明显升高的胍类物质有肌酐（CTN） 、胍（G)、胍基琥珀酸（GSA)、甲基胍 (MG)，是体内精氨酸 的代谢产物。 这些物质的浓度水平已经达到了实验性致惊厥时组织浓度水平 ，而且它们全部可以在动物诱发出惊厥而成为实验性致惊剂 胍类化合物对中枢神经系统的兴奋作用可能是由胍 基琥珀酸活化N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体 尿毒症胍类化合物对GABA受体的抑制作用诱导细胞去极化 尿毒症毒
12、素胍基琥珀酸 甲基胍 多发性神经病变 诱导分解代谢 诱导溶血现象 狗胍基丁酸 甲基胍 高精氨酸 肌酸 肌酐 脑池内注射 诱发动物出现惊 挛与抽搐 尿毒症性脑病的最为典型的表现是癫痫与认知障碍症候群。胍 类化合物（GC）很可能参与了尿毒症性脑病的发病。具体到 是哪种尿毒症毒素所致仍然不清楚 尿毒症毒素尿毒症性胍类化合物的实验性致惊作用 胍基琥珀酸、胍、甲基胍与肌酐可以诱导成年大鼠出 现阵发性强直性惊挛，GSA与MG的作用明显强于G 与肌酐 ESRD患者脑组织中胍基琥珀酸与肌酐的浓度与大鼠 腹腔用药时的半效致痉剂量非常相近肌酐仅可以诱导出现肌阵挛性肌肉抽动以及轻微的痉 挛现象 GSA却可以诱导出强
13、烈的全身性阵发性强直性惊挛 G与MG的致惊浓度高于尿毒症患者的脑组织中浓度 水平 尿毒症毒素胍基琥珀酸在尿毒症患者的血浆、脑脊液、脑组织中的浓度水平明显升高，实验已经证实它可以明显地诱导出惊挛现象，是导致尿毒症患者大脑兴奋性亢进的主要胍类化合物 导致患者神经症 状的主要毒素胍类化合物对神经系统兴奋性的作用主要是通过作用于抑 制性或兴奋性氨基酸受体 GSANO谷氨酸盐NOS活化NMDA-RAMPA-R锥体细胞GABA-RGABAGABA能中间神经元其它胍类尿 毒症毒素Na+Ca+传 入 末 端GSA对神经突触转导的影响机制N-甲基-D-天冬氨酸受体：NMDA-R-氨基丁酸受体：GABA-R Cl
14、-Cl-Cl-产 生超 极化 现象 而抑 制兴 奋的 传导尿毒症毒素胍基琥珀酸除了增加神经元电兴奋性导致神经症征外，还可以 通过直接的损伤细胞或神经元结构而且导致病理性损伤；可抑制血小板功能，促进溶血。甲基胍毒性最强，可引起体重下降、呕吐、腹泻、肌肉痉挛、 RBC寿命缩短及溶血、心室传导阻滞。尿毒症毒素多胺-蛋白质复合体Polyamine-protein complexes 多胺是一系列有机阳离子物质，包括了精胺（spermine）、精脒（spermidine）、腐胺（putrescine）、与cadverine。它们参与了细胞的分化增殖，在尿毒症患者体内存在蓄积现象。同时也证明它们抑制红细胞
15、增殖与成熟过程。 尿毒症毒素尿毒症患者血浆中多胺类物质水平明显升高 慢性肾衰患者的血浆中精胺与精脒水平升高达正常人 的6倍以上 尿毒症患者的红细胞内游离精胺、精脒水平升高抗精 胺抗体特异性不够，发生交叉反应有关 高效液相色谱分析发现，9名尿毒症与严重尿毒症患 者血浆中腐胺水平只有轻度升高，而精胺与精脒水平 根本就不高，同样的方法也有相反的结果 尿毒症毒素多胺类物质对红细胞生成过程具有特异性抑制作用 对红系抑制具有特异性，因为白细胞缺乏与血小板缺 乏症在尿毒症时并不是很常见的现象 胎肝细胞红细胞定向分化亚铁血红素+ Fe+胎肝细胞血红蛋白素EPO精胺与精脒 尿毒症毒素尿毒症时，多胺-蛋白质耦合物
16、（PPC）在体内蓄积，而且 血透患者其血清水平也升高 体外多胺-蛋白质复合体对红细胞增殖过程具有 明显的抑制作用,对粒系与血小板无明显作用 高效液相色谱证实血透过程中存在精脒（SPD ）-蛋白质耦合物（SPD-PC）成分蓄积 透析前 0.17-4.93 pmol/mg 蛋白质结束时其水平升高至11.90pmol/mg蛋白质 贫血尿毒症毒素细胞因子 cytokinesTNF-在透析患者它在体内蓄积。并参与营养不良、糖尿病 肾病、红细胞生成素抵抗的病理生理过程 在稳定的腹透患者患者, TNF-与KT/V间没有关联性 ，但与Ccr间存在负性相关 伴有神经病变的患者其血浆中TNF-水平明显高于无 神经病变者,而且前者的残肾Ccr水平明显低下 TNF-水平在左室肥厚的患者也高于无左室肥厚者 每周红细胞生成素应用量与TNF-水平明显正相关 TNF-与血浆甘油三酯水平之间存在良好的相性关系 甲状旁腺素（PTH） 尿毒症毒素PTH清除 减少高磷血症低钙血症1,25（OH）2D3不足 肾功能 衰竭合成 过多生理状态下，PT
