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1、孕产妇、儿童临床用药均安医院 李雄方12广东省孕产妇及儿童临床用药培训班培训内容： 1、孕产妇及儿童临床用药管理的相关法律、法规。 2、二三级医院基本用药目录中孕产妇及儿童药物的 种类和结构。孕产妇及儿童药物遴选制度。 3、孕产妇及儿童药物临床应用管理。 4、孕产妇及儿童用药处方点评。3生命的奇迹4567回顾国内外孕产期用药导致的严重药物事件回顾国内外孕产期用药导致的严重药物事件生命的脆弱8孕激素事件1950年美国霍普金斯大学医院妇产科 和内分泌（儿科）发现不少女婴及女童外生 殖器男性化，医生以为是阴阳人，直到青春 期女性特征明显，手术探查发现，内分泌系 统为女性。经调查发现600多名畸形女婴
2、的 母亲在妊娠期均使用过孕激素（主要是炔诺 酮）保胎有关。9回顾国内外严重事件回顾国内外严重事件反应停（反应停（ThalidomideThalidomide，沙利度胺）事件沙利度胺）事件20世纪60年代初，德、加、日、欧洲、澳洲等17国妇女孕早期使用反应停治疗妊娠剧吐，导致畸胎。全部长骨缺损，如无臂和腿 ，海豹畸形10000余例，其中德国6000例，日本1000例。101160年代 反应停事 件海豹儿德国5500例 英国8000例 日本300例 (10个月间)11苯甲醇致儿童臀肌挛缩症1213我国80%以上的孕妇怀孕期间可能 使用处方药或非处方药，其中：服用至少1种药物：90%服用至少10种药
3、物：4%人均用药：4.6-13.6种数据摘自中华妇产科杂志现状一、孕产妇临床用药情况14 50年来形成的共识：多 种药物可导致流产、死胎、先天缺 陷、遗传疾病等，且这种相关性仍 在不断发现中。现状二、与孕产期用药相关疾病的不断出现15已被证实具有人体胚胎/胎儿毒性的药物药物 症状四环素 （15周后） 牙齿变色氨基苷类 耳聋青霉胺 皮肤松弛炔诺酮 女童外生殖器男性化雄激素 女性男性化己烯雌酚 阴道发育不良和肿瘤维生素A（25000IU/d） 听力、中枢神经系统、心脏血管、骨骼发育异 常16药物 症状可卡因 中枢神经系统、肠和肾损伤丙戊酸 脊柱裂和多发性畸形抗代谢药，苯巴比妥/扑米酮、苯妥英 多发
4、性畸形苯二氮卓类药物 婴儿松弛综合征卡马西平 脊柱裂和多种畸形已被证实具有人体胚胎/胎儿毒性的药物17药物 症状沙利度胺 四肢畸形（海豹肢畸形）、自闭症米索前列醇 莫比乌斯序列征和四肢萎缩香豆素类抗凝血药 香豆素综合征ACE抑制剂和AT-II受体拮抗剂 无尿症酒精 胎儿酒精综合征碘中毒 可逆性甲状腺功能减退甲基汞 脑瘫和智力低下已被证实具有人体胚胎/胎儿毒性的药物18“录音门”；“弃婴门”；“分药门”现状三、医疗风险p社会对医疗服务的要求越来越高p公众对医疗服务差错的“零容忍”p医疗行业的形象不断被“妖魔化”p医患关系高度紧张，出现信 任危机19做出的努力但这些远远不够！近年来，医务人员和孕妇
5、，乃至全社会，对妊 娠期用药的风险意识明显提高，相关知识日渐丰富； 针对药物致畸的三级预防，卓有成效，尽管有许多新 药上市，先天缺陷的比例控制在3%-4%，并无增长。三级预防的开展：1级：药品的上市前监督和上市后监督；2级：防止有缺陷的胎儿出生；3级：出生后的早期干预和治疗。20如何规避孕产期药源性损害的医疗风险？加强药物临床应用管理；规范医务人员诊疗行为！如何规范21实际情况是：实际情况是：p患者困惑：我吃的药对胎儿有影响吗？这一胎能否留下？p医生困惑：我为孕产妇开的药对胎儿有影响吗？ p药师困惑：医生给该孕产妇开的药合适吗？这需要一个最大确定 性的医学领域，但它具有 的资料却是最少的，也是
6、 最难确定的医学领域。22案例v2009年期间，有一孕妇曾在我院门诊就诊，医生 给她开具的处方药品中其中有一个为西米替丁片， 患者后来拿西米替丁片的说明书来投诉，说医生给 她开具了孕妇禁用的药品，并声称如果她的小孩出 生后有什么问题的话要我们医院负责。v西咪替丁片.docv其他资料.doc v 23国外：FDA (美国食品药物管理局)妊娠期药物风险分类（2000年）美国食品药物管理局根据药物对胎儿的致畸情况，将药物对胎儿的危害等级分为A、B、C、D、X 5个级别。A级：在有对照组的研究中，在妊娠3个月的妇女未见到对胎儿危害的迹象（并且 也没有对其后6个月的危害性证据），可能对胎儿的影响甚微。B
7、级：在动物繁殖性研究中（并未进行孕妇的对照研究），未见到对胎儿的影响； 或在动物繁殖性研究中表现有不良反应，但这些不良反应并未在妊娠3个月的妇女 得到证实（也没有对其后6个月的危害性的证据）C级：在动物的研究证明它对胎儿的不良反应（致畸或杀死胚胎），但并未在对照 组的妇女进行研究，或没有在妇女和动物并行的进行研究。本类药物只有在权衡 了对妇女的好处大于对胎儿的危害之后，方可应用。很多在妊娠期常用的药物属 于此类 D级：有对胎儿的危害性的明确证据，尽管有危害性，但孕妇用药后有绝对的好处 （例如孕妇受到死亡威胁或患有严重的疾病，因此需用它，如应用其他药物虽然 安全但无效）X级：在动物或人的研究表明
8、它可视胎儿异常。或根据经验认为 在人，或在人及在 动物，是有危害性的。在妇女应用这类药 物显然是无益的。本类药物禁止用于妊 娠或将妊娠的患者。24FDA分类意义v妊娠期用药时可参考表中分类，以及用药后患者 的受益程度及可能的风险，充分权衡后决定是否使 用。A类：可安全使用；B类：有明确指征时可以选用；C类：在确有应用指征时，充分权衡利弊决定是 否 选用；D类：避免应用，但在确有应用指征、且患者受 益大于可能的风险时严密观察下慎用；X类：禁用。25国外：欧洲妊娠期药物风险分类（2007年 ）首选药物次选药物单次用药具有潜在致畸性药物禁忌用药物26国内：中国药典临床用药须知（2010 年版） 药品
9、说明书 中国国家处方集抗菌药物临床应用指导原则糖皮质激素类药物临床应用指导原 则27v用药依据?v2010年版药典临床用药须知在附录中 收载了“美国FDA妊娠期药物安全性分级”表， 并在每一个涉及孕妇使用的药品品种“注意事 项”中注明了其FDA分级。表明“FDA分级”在 我国正式具有了法律效力！v药典附录美国FDA分级表.docv国内资料对比.doc28资料对比1.沙丁胺醇片药品说明书写明：“孕妇禁用”；但产科学、广东省 常见病基本诊疗规范在治疗早产时都利用其抑制子宫收缩的作用，用 于推迟分娩以争取新生儿存活；按FDA分级为C级，即是说在权衡早产婴 儿死亡和足月产婴儿存活的利弊中应该选用。 2
10、. 国内解热镇痛药说明书，除了少部分含对乙酰氨基酚成份的药品说明 书写“孕妇慎服”外，大部分说明书都写“孕妇禁用、避免使用、不宜使用” 等内容。但按FDA分类，乙酰氨基酚在整个妊娠期间都为B级，布洛芬（ B、D如在妊娠晚期或临近分娩期用药），萘普生（B、D如在妊娠晚 期或临近分娩期用药），吲哚美辛（B、D如在妊娠晚期或持续使用超 过48小时），即是说在妊娠早、中期如有发热指征时短期使用上述这些 退热药都是可以的。 3. 国内大部分头孢类抗菌药物说明书都写“安全性尚未确定、孕妇慎用、 权衡利弊使用”等字眼。但按FDA分类，绝大部分头孢类药物都为B级， 只要有用药指征是可以选用的。29国内资料对比
11、说明：我国药厂水平参差不齐，药监部门监管 不到位，由厂家负责书写的药品说明书内容 还很不规范，严谨性、依时俱进性都受到质 疑。中国药典临床用药须知的内容还是 相对严谨的，有些内容甚至比厂家说明书还 更依时俱进。因此我们临床药学室还是将 中国药典临床用药须知作为合理用药的第 一依据。30中成药的妊娠分级v中成药尚无FDA分级资料，建议按如下标准划分 ：A级：基本上没有。B级：少部分安胎药：例如孕康口服液 、保胎灵、滋肾育胎丸等。C级：相当于说明书中“慎用”、“孕妇用药的安全性尚未建立 ”、“尚 不明确”等，选用时要小心谨慎，服用后要细心地观察有无不良反应出现 ，如有就必须立即停止服用，如没有就可
12、继续使用，同时应按说明书剂 量给药，应及时停药。D级：相当于“忌用”、“不适宜使用”、“应避免使用”，说明其不良反应比较 明确，发生不良后果的可能性很大，经权衡利弊后如果用药后有绝对的好处可考 虑选用。X级：相当于说明书中的“禁用”，应绝对禁止使用 。 31如何正确去解读FDA分级v不同的用药方式，可能有不同的分级。用药方式首先分为全身用药、局部外用两大类。全 身用药又分为口服给药、肠道外给药（是指静脉注射、肌注 、吸入、直肠给药等非经肠道吸收而进入全身血液循环的给 药方式）。局部外用包括皮肤外用、眼部给药、耳部给药、 鼻腔给药、牙科给药、阴道给药等。只有少部分药物给药方式不同，分级也不同。例
13、如 ：庆大霉素局部外用（眼、耳、皮肤使用）为C级，全身 用药（肠道外给药）为D级；双氯芬酸局部外用为C、D级， 全身用药B、D级。布地萘德吸入、鼻腔给药B，口服、直肠 给药为C。 32如何正确去解读FDA分级2. 不同的给药剂量或疗程，可能有不同的分级。v维生素类妊娠期维生素A需要量增多，在营养合理均衡情况下无须 服用，正常剂量下为A级，每天用量不宜超过6000IU；但 摄入大量维生素A时有报导可能致胎儿畸形，属D级。维生素A衍生物（类视黄醇、异维甲酸、阿维A等用于治 疗痤疮和牛皮癣的药物) 对人类有致畸风险，就算在正 常剂量下服用也属X级，妊娠期应禁用。正常剂量的维生素D属A级，但使用高剂量
14、维生素D，会导 致孕妇和新生儿的高钙血症，属D级，应忌用。其他维生 素类药（维C、维E、维B等）也类似。v哌替啶口服给药、注射给药都为B级，但在临床分娩时长 期、大量使用则为D级。33v3. 不同的妊娠时期，可能有不同的分 级。表中大致分为以下几个时期：妊娠早期：是指12周以前; 妊娠中期：是指12-28周；妊娠晚期：是指28周之后；临近分娩期：是指估计分娩前2小时如果没有注明，是指整个妊娠期间。如何正确去解读FDA分级34妊娠期267（天）肺芽出现28 胚泡4-6后肢芽出现29-30 着床6-7肠疝形成34 原条16-18眼色素34-35 神经板18-20骨化开始40-43 心跳开始22Mullerian管出现40 口咽膜穿孔24直肠和尿生殖孔形成43 前神经孔闭合24-25睾丸组织 分化43 耳泡25心分隔形成46-47 中肾管通入泄殖腔25眼睑闭锁56-58 甲状腺出现26口盖闭锁56-58 前肢芽27-28肠疝缩回60 后神经孔闭合26-27女性尿道形成9035胚胎及胎儿生理特点胚胎及胎儿生理特点p受精后15天内：细胞尚未进一步定向分化，如少
