[医药]吴老师 1 药品生产的风险管理

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1、一、药品生产的风险管理吴军2010 成都1本节内容n质量风险管理产生的背景n风险与质量风险管理概念n质量风险管理在无菌制剂质量管理中的应用2为什么要风险管理?药品制造过程中风险 无处不在 帮助管理者进行战略决策决策的正确性方法的正确性帮助管理者工作的计划性在充分认识风险 的基础上进行有效的计划实现合理的资源分配保证实 施3药品生命周期中的风险管理研究临临床前 临临床 上市质质量 ICH Q9安全有效生产产和销销售GLPGCPGMP GDP生命周期中止4GMP理念发展进程通过过程风险分析这一工具来 “设计质量”, 避免质量问题出现.质量控制质量保证过程控制设计质 量被动性控制建立质量体系主动设计

2、5Q8、Q9与Q10的相互关系Base: J. Ramsbotham, Solvay Pharm. NL / EFPIA来自制造现场的风险产品/过程风险高低高低用Q9质量风 险管理原则Q10 制药质药质 量体系Q8 药药物研发发6什么是风险？“风险”是危害发生的可能性 和严重性的组合。（ICH Q9）7基于“风险”的方法严严重性概率高中低风险风险可预测预测 性评评价风险风险 的参数8风险 VS 收益低风险风险 高风险风险低收益高收益没劲!没那么便宜!没头脑!常识!9几个术语：风险：是危害发生的可能性及其危害程度的综合体。风险管理：即系统性的应用管理方针、程序实现对目标 任务 的风险分析、评价和

3、控制。风险分析：即运用有用的信息和工具，对危险进行识别 、评价。风险控制：即制定减小风险的计划和对风险减少计划的 执行，及执行后结果的评价。10第五节 质量风险管理第十六条 质量风险管理是对药品整个生命周期进行质 量风险的评估、控制、沟通、审核的系统过程，运用 时可采用前瞻或回顾的方式。第十七条 应根据科学知识及经验对质量风险进行评估 ，并最终与保护患者的目标相关联。第十八条 质量风险管理过程中，努力的程度、形式和 文件应与风险的级别相适应。GMP关于风险管理的要求（专家意见稿）11风险管理n有什么风险?n从哪儿来? n对什么有影响?n严重程度怎样? n我们如何应对? 严严重程度严重轻微几率低

4、 几率高发发生的可能性应急方案过程控制积极管理忽略根据风险管理方法和工具，制定出基于 风险因素考虑的更为有效的决策-利用有 限的资源，最大化的减小风险。12风险管理的特点n很重要n很困难n不精确相对于获得精确的答案,全面的考量,选用足够知识和判断力的人员然后有效管理主要风险是更为重要的!13风险管理的原则n风险管理的评估的最终目的是在于保护患者的利益。n质量风险管理程序实施的力度、形式和文件的要求应 科学合理，并与风险的程度相匹配。14风险管理的应用程序风险风险 回顾顾风险评风险评 估风险评风险评 价不接受风险风险 控制风险风险分析风险风险消减风险风险确认认事件的回顾顾风险风险的接受开始风险风

5、险管理程序风险风险管理的结结果风险评风险评 估的工具风险风险信息的交流ICH Q915是否对风险进对风险进 行评评估是否有明确决策规则规则例如：法规是 “没有风险 管理不需要风险风险 管理 (没有灵活性)后续续程序(例如标准操作程序)决策结结果,后续续和行动动风险管理的时机Based on K. Connelly, AstraZeneca, 20051. 什么可能不对对? 2. 其发发生错误错误 的可能性是什么？ 3 后果是什么？不或者r需要证明是否回答风险评风险评 估的问题问题是 “非正式RM“启动风险评动风险评 估(风险 的识别 、分析与评价）)运行风险风险 控制(选择 恰当措施）团队团队

6、 达成一致 (小项目）)选择 一个质量风险 管理工具 )不是“正式RM ” “实施质量风险 管理过程记录 步骤16风险管理过程风险评估对危害源的鉴定和对对接触 这些危害源造成的风险的分 析和评估1）什么时候出错 2）出错的可能性有多大 3）结果是什么（严重性）风险控制制订降低和/或接受风险的 决定1）风险是否在可接受的水平以上 ？ 2）怎么才能降低、控制或消除风 险 3）在利益、风险和资源间合适的 平衡点是什么？ 4）作为鉴定风险控制结果而被引 入的新的风险是否处于受控状态风险通报风险回顾决策制订人及其他人员之间 交换或分享风险及其管理信 息。风险管理的过程结果应结合 新的知识与经验进行回顾

7、17质量风险管理过程风险评估: 风险评价生命周期图 概率可检测检测 性严严重性过过去今天未来数据参照时间影响你是否发现？= 风险优 先数xx 多次试验试验 “出 现现”的频频率 信心程度18质量风险的评估风险评估是基于对危害发生的频次和危害程度这两方面考虑 而得出的综合结论，评估结果需被量化。发生的可能 第1级:稀少(发生频次小于每十年一次) 第2级:不太可能发生(发生频次为每十年一次) 第3级:可能发生(发生频次为每五年一次) 第4级:很可能发生(发生频次为每一年一次) 第5级:经常发生(几乎每次都可能发生)严重程度 第1级:可忽略 第2级:微小 第3级:中等 第4级:严重 第5级:毁灭性风

8、险指示值=危害严重性指数值X危害发生频次指数值19质量风险评估低风险：15 中等风险：59 高风险： 102520质质量系统统ICH Q9 质质量风险风险管理原则则对患者保护强度PROCESS评估控制沟通识别分析评估降低接受事件审核接受（剩余风险）多学科团队是什么概率严重性标准故障模式影响与危害性分析TOOLSINFORMALHACCPHAZOPFMEAFMECAFTAPHA危害分析及关键控制点初步危害分析故障树分析故障模式影响分析危害与可操作分析质量管理业界法规文件培训G审计变更控制物料生产质量检查评估应应用风险风险危害概率严重性伤害原因损害原因危害Bill Paulson, ICH Q9

9、Provides Implementation Framework for Quality Risk Management Gold Sheet, 39, May 2005 J. Arce, F. Hoffmann-La Roche21管理质量风险起作用的项目n系统风险（设施与人）n例如操作风险、环境、设备、IT、设计要素n体系风险（组织）n质量体系、控制、测量、法规符合性n过程风险n工艺操作与质量参数n产品风险（安全性与有效性）n例如：质量属性22主要的风险管理工具n基本的风险管理的简明方法n流程图n检查表n过程图n因果分析图n失效模式与影响分析（FMEA）n失败模式，影响和关键点分析（FM

10、ECA）n过失树枝分析（FTA）n危害源分析和关键控制点（HACCP）n危害源可操作性分析（HAZOP）n初步危害源分析（PHA）n风险评级和过滤n支持性统计学分析工具23质量风险管理工具的选择使用的工具 普通 详细 系统风险（设施与人） 系统风险 工艺风 险产品风险 （安全/有效 ） 风险 排列与过滤 失效模式及影响分析 灾害分析语关键控制点 过程流程图 流程图 统计 工具 检查 表 24质量风险管理工具：流程图n用图表现一个过程n在选择步骤断开流程图活动开始判断结果活动活动NoYes25质量风险管理工具：检查表n呈现有效信息、清晰的格式n可能完成一个简单的列表检查表失控工艺调查常见问题是

11、否 是否使用了不同测量精度的仪器或方法？是 否 是否不同的方法由不同人使用？是 否 是否环境影响了工艺？例如温度、湿度是 否 是否定期的因素影响了工艺？例如工具磨损是 否 是否在此时对工艺涉及到没有经过培训的人员？是 否 工艺输入是否有变更？是 否 是否人员疲劳影响工艺？26质量风险管理工具：过程图配料g未料 沸螣 床干燥器包衣压压片 包装 磁分离造粒 过筛过筛 过筛过筛Air空气ScaleF. Erni, Novartis PharmaEXAMPLE27n片剂硬度因果关 系图 Alastair Coupe, Pfizer Inc.片子硬度干燥磨粉造粒起始 物料压片包衣设施 因素操作者r温度/

12、湿度重新压片主压片进料速度压片速度冲填深度n喷雾速度锅速度喷枪距离温度雾化压力重新干燥温度磨粉时间温度相对湿度气流振荡周期过筛速度筛规格口径原料P.S. 工艺条件 LODHPMCMethoxyl Hydroxyl P.S. 干燥失重其它Syloid 乳糖包衣水黏合温度喷雾速度雾化方式压力出料切断速度混合速度终点动力 时间效期工具操作者培训分析方法取样其它料斗eEXAMPLE质量风险管理工具：因果关系图（鱼刺图 ）28n潜在的应用领域n提供一个清晰、简单并图示化所涉及的步骤n简单易懂，说明并系统地分析复杂的工艺过程 与相关风险n使用一些其它工具之前不可缺少质量风险管理工具：29RNP: 风险优先

13、数质量风险管理工具：失效模式与影响分析（FMEA）工 艺 步 骤潜在 失效 模式潜在 失效 影响严 重性潜在 原因发 生概 率现 有控 制可控 制性优 先数职 责 与目 标 日期采取 措施 后严 重性发 生概 率可 检 测 性风 险 优 先性应用领域： 风险优先划分 风险控制活动效果监控 设备与设施 分析制造工艺来识别高风险步骤或关键参数30无菌制剂微生物污染风险评估n第一步：风险评估n影响因素：物料，器具，每个生产步骤的操作 ，环境，中间产品的存放，内包装材料n风险分析: 各因素的风险程度如何n风险评价: 确定主要的风险n第二步: 风险控制n第三不: 定期回顾31FMEA矩阵法风险 因素发生

14、几率严重程度可预知性各种原辅料 微生物状况3513X5X115中等风险 中间产 品存 放时间1511X5X15低风险低风险： (18), 中等风险 (836) ，高风险 (36125). 32质量风险评估功能或 需求潜在 问题结果 或危害s分类原因o现行 措施DRPN改进措施责任原材料各种原 辅料 微生物 状况微生物负 荷超标5中等物料微生物 限度不合格3增加 物料 微生 物限 度标 准115物料 存放中间 产品 存放微生物负 荷超标5 中等存放时限或 条件不能满 足产品需要1存放 时限 验证SOP规 定存 放时 间1533打开困难生产产配方工艺艺盖瓶包装稳稳定性太紧紧供应应缺陷固化老化或和或

15、或不匹配变变更闭闭合力矩并定期校验验Takayoshi Matsumura, Eisai Co质量风险管理工具：故障树分析34n潜在的应用领域n建立达到故障根本原因的途径n调查投诉或偏差处理以便全面理解根本原因n确保所预期的改善将会系统解决，并且不会导 致其它问题发生n评价多因素如何影响的设定问题质量风险管理工具：灾害分析与关键控制点（HACCP)35质量风险管理工具：灾害分析与关键控制点（HACCP)意见监测 关键控制点 系统如果关键控制点失 控，可能的纠正措 施保存记录固定调整参数用设备 （自动调 整）含量均一性造出 范围批记录功能有片重、薄 厚与硬度用设备（自动 调整自动剔除批记录+/- 10%中间控制重量 压力拒绝 自动剔除控制图分析 批记录必须稳 定性放行 限度稳定性研究临界限度稳定性研究在生产中优化中间控制外观调整机器参数批记录36n潜在的应用领域n对于物理、化学和生物灾害（包括微生物污染 ）有关风险的识别及管理