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1、8/9/2013产科合理用药总论西安交通大学医学院第一附属医院妇产科西安交通大学医学院第一附属医院妇产科 黄谱黄谱8/9/2013第一节 妊娠期、哺乳期药物代谢 动力学特点和药物治疗总体原则8/9/20133妊娠期药代动力学特点1. 1. 药物的吸收药物的吸收 2. 2. 药物的分布药物的分布 3. 3. 药物的消除药物的消除产科合理用药西安交通大学医学院第一附属医院妇产科4妊娠期药物的吸收妊娠期药物的吸收药物口服时，生物利用度与其吸收相关。药物口服时，生物利用度与其吸收相关。妊娠期胃酸分泌减少，胃排空时间延长、胃肠道平妊娠期胃酸分泌减少，胃排空时间延长、胃肠道平滑肌张力减退，肠蠕动减弱，滑肌
2、张力减退，肠蠕动减弱，口服药物的吸收减慢口服药物的吸收减慢，达峰时间推后，生物利用度下降，达峰时间推后，生物利用度下降。早孕时呕吐频繁的孕妇，口服药物的效果更受影响早孕时呕吐频繁的孕妇，口服药物的效果更受影响。妊娠晚期血流动力学改变，可能影响皮下或肌肉注妊娠晚期血流动力学改变，可能影响皮下或肌肉注射药物的吸收。射药物的吸收。*产科合理用药西安交通大学医学院第一附属医院妇产科妊娠期孕妇血容量约增加妊娠期孕妇血容量约增加35355050，血浆增加多，血浆增加多于红细胞，血液稀释，心排出量增加，体液总量平均增于红细胞，血液稀释，心排出量增加，体液总量平均增加加8L8L，细胞外液增加，细胞外液增加1.
3、5L1.5L，故妊娠期，故妊娠期药物分布容积明显药物分布容积明显增加增加。很多药物还会经胎盘向胎儿分布。很多药物还会经胎盘向胎儿分布。通常，相同用药剂量，孕妇血药浓度低于非孕妇。通常，相同用药剂量，孕妇血药浓度低于非孕妇。妊娠期药物的分布妊娠期药物的分布*产科合理用药西安交通大学医学院第一附属医院妇产科药物与蛋白结合药物与蛋白结合妊娠期血浆白蛋白浓度下降，很多蛋白结合部位被妊娠期血浆白蛋白浓度下降，很多蛋白结合部位被内分泌激素等物质所占据，蛋白结合药物的能力下内分泌激素等物质所占据，蛋白结合药物的能力下降，降，游离型药物比例增加游离型药物比例增加，使孕妇药效增高。，使孕妇药效增高。体外试验非结
4、合型增加的常用药物有：体外试验非结合型增加的常用药物有：地西泮，苯地西泮，苯妥英钠，苯巴比妥，利多卡因、哌替啶、地塞米松妥英钠，苯巴比妥，利多卡因、哌替啶、地塞米松、普萘洛尔、水杨酸、普萘洛尔、水杨酸等。等。*产科合理用药西安交通大学医学院第一附属医院妇产科妊娠期药物的代谢妊娠期药物的代谢妊娠期妊娠期肝微粒体酶活性肝微粒体酶活性有较大的变化。有较大的变化。妊娠期高雌激素水平的影响，使胆汁郁积妊娠期高雌激素水平的影响，使胆汁郁积，药物从肝，药物从肝清除速度减慢清除速度减慢；妊娠期妊娠期苯妥英钠苯妥英钠等药物羟化过程加快，可等药物羟化过程加快，可能与妊娠期间胎盘分泌的孕酮的影响有关能与妊娠期间胎盘
5、分泌的孕酮的影响有关。*产科合理用药西安交通大学医学院第一附属医院妇产科妊娠期药物的排泄妊娠期药物的排泄孕妇心搏出量和肾血流量的增加，肾小球滤过率增加约50，主要经肾脏排泄的药物消除加快。晚期和妊高症患者肾血流量减少，肾功能受影响，使由肾排出的药物作用延缓，药物排泄减慢减少，反使药物容易在体内蓄积，应加以重视。*妊娠期用药在妊娠的整个过过程中，母体-胎盘盘-胎儿形成一个生物学和药药代动动力学的单单位，三者中胎盘盘这这一胎儿的特殊器官起着重要的传传送作用。 药物在胎盘的转运药物在胎盘的转运*西安交通大学医学院第一附属医院妇产科产科合理用药西安交通大学医学院第一附属医院妇产科药物在胎盘的转运部位药
6、物在胎盘的转运部位胎胎盘盘盘盘有代有代谢谢谢谢和内分泌功能，具有和内分泌功能，具有生物膜生物膜特性，特性，相当多的相当多的药药药药物可通物可通过过过过胎胎盘盘盘盘屏障屏障进进进进入胎儿体内。入胎儿体内。药药药药物在胎物在胎盘盘盘盘的的转转转转运部位是运部位是血管合体膜血管合体膜(vasculo-(vasculo-syncytical membranesyncytical membrane，VSM)VSM)，药药药药物的物的转转转转运与膜运与膜的厚度呈的厚度呈负负负负相关，与相关，与绒绒绒绒毛膜表面毛膜表面积积积积呈正相关。呈正相关。妊娠晚期妊娠晚期VSMVSM厚度厚度仅为仅为仅为仅为 妊娠早期
7、的妊娠早期的1010左右。左右。*西安交通大学医学院第一附属医院妇产科产科合理用药西安交通大学医学院第一附属医院妇产科11*西安交通大学医学院第一附属医院妇产科产科合理用药西安交通大学医学院第一附属医院妇产科12胎盘转运药物的方式胎盘转运药物的方式简单扩简单扩 散作用 葡萄糖。主动转动转 运 需消耗能量，氨基酸、水溶性维维生素及钙钙、铁铁等在胎儿血中浓浓度均高于母血。胞饮饮作用 蛋白质类质类 、病毒及抗体等经经此种方式转转运。*西安交通大学医学院第一附属医院妇产科产科合理用药西安交通大学医学院第一附属医院妇产科13药物通过胎盘的影响因素药物通过胎盘的影响因素 药药药药物的脂溶性物的脂溶性 脂溶
8、性高的脂溶性高的药药药药物易物易经经经经胎胎盘扩盘扩盘扩盘扩 散散进进进进 入胎儿血循入胎儿血循环环环环。 药药药药物分子的大小物分子的大小 分子量小的分子量小的药药药药物易通物易通过过过过胎胎盘盘盘盘。 药药药药物的离解程度物的离解程度 离子化程度低的离子化程度低的经经经经胎胎盘盘盘盘渗透渗透较较较较快快 。 与蛋白的与蛋白的结结结结合力合力 药药药药物与蛋白的物与蛋白的结结结结合力与通合力与通过过过过胎胎 盘盘盘盘的的药药药药量成反比。量成反比。 胎胎盘盘盘盘血流量血流量 胎胎盘盘盘盘血流量血流量对药对药对药对药 物物经经经经胎胎盘盘盘盘的的转转转转运有运有 明明显显显显影响。影响。*西安
9、交通大学医学院第一附属医院妇产科产科合理用药西安交通大学医学院第一附属医院妇产科胎儿的药代动力学特点胎儿的药代动力学特点*产科合理用药西安交通大学医学院第一附属医院妇产科15药物在胎儿体内的吸收药物在胎儿体内的吸收 胎胎盘转盘转 运运 是是药药药药物的主要吸收方式物的主要吸收方式，药药物由物由脐脐肝肝胎儿全身，通胎儿全身，通过过肝肝脏时脏时 存在首存在首过过效效应应。 羊膜羊膜转转运运 药药物于羊水中吸收。由于羊水中蛋白物于羊水中吸收。由于羊水中蛋白含量含量仅为仅为 母体的母体的1/101/101/201/20，游离型，游离型药药物比例增物比例增大，可大，可经经皮肤吸收或胎儿吞皮肤吸收或胎儿吞
10、饮饮吸收（妊娠第吸收（妊娠第1212周周后），后者形成后），后者形成药药物的羊水物的羊水肠肠道循道循环环。*西安交通大学医学院第一附属医院妇产科产科合理用药西安交通大学医学院第一附属医院妇产科16胎儿药物的分布胎儿药物的分布 血循环量对胎儿体内药物分布影响大血循环量对胎儿体内药物分布影响大肝、脑等器官血流量大，药物浓度较高肝、脑等器官血流量大，药物浓度较高。约有。约有60%60%80%80%脐静脉血经过肝脏，故肝脏脐静脉血经过肝脏，故肝脏药物浓度高；药物浓度高； 胎儿血脑屏障发育不完全，药物易进入中枢胎儿血脑屏障发育不完全，药物易进入中枢神经系统神经系统。*西安交通大学医学院第一附属医院妇产科
11、产科合理用药西安交通大学医学院第一附属医院妇产科* 一部分脐静脉血经静脉导管绕过肝脏直接进入一部分脐静脉血经静脉导管绕过肝脏直接进入右心房右心房，药物经肝脏代谢减少，活性药物直接，药物经肝脏代谢减少，活性药物直接到达心脏和中枢神经系统的浓度提高，这在对到达心脏和中枢神经系统的浓度提高，这在对母体直接快速静脉注射药物时值得注意。母体直接快速静脉注射药物时值得注意。 正常状态下，母血正常状态下，母血pHpH为为7.47.4，胎血，胎血pHpH为为7.257.25，这，这一差异能影响一差异能影响非结合型药物的解离度非结合型药物的解离度，进而影，进而影响其胎盘转运。响其胎盘转运。西安交通大学医学院第一
12、附属医院妇产科产科合理用药西安交通大学医学院第一附属医院妇产科 药药药药物与胎儿血物与胎儿血浆浆浆浆蛋白的蛋白的结结结结合合 由于胎儿的血由于胎儿的血浆浆浆浆蛋白含量低于母体，故胎蛋白含量低于母体，故胎儿儿药药药药物血物血浆浆浆浆蛋白蛋白结结结结合率低于母体，合率低于母体，胎儿体内游胎儿体内游离型离型药药药药物比例物比例较较较较高高，易于，易于进进进进入入组织组织组织组织 。*西安交通大学医学院第一附属医院妇产科产科合理用药西安交通大学医学院第一附属医院妇产科19胎儿的药物代谢胎儿的药物代谢 肝脏脏代谢谢 自妊娠三个月起，富含微粒体酶的 滑面内质质网开始出现现在胎儿体内，胎儿肝脏脏开 始具有代
13、谢药谢药 物的能力并逐渐渐成熟。 肝外代谢 与成年人相比，胎儿肝外代谢所起的作用较大，主要发生在胎盘和肾上腺。*西安交通大学医学院第一附属医院妇产科产科合理用药西安交通大学医学院第一附属医院妇产科胎儿药物的排泄胎儿药物的排泄 妊娠1114周开始胎儿肾肾已有排泄作用，但肾肾 小球滤过滤过 率低，药药物及其代谢产谢产 物排泄慢。经经 肾肾排泄的药药物或代谢谢物会转转入羊水被胎儿吞咽 再吸收。 药药物及其代谢产谢产 物通过过胎盘盘屏障向母体转转运是 最终终排泄途径。代谢谢后极性和水溶性均增大的 药药物，如沙立度胺（反应应停）致畸是因为为其水 溶性代谢产谢产 物在胎儿体内蓄积积所致。 *西安交通大学医
14、学院第一附属医院妇产科产科合理用药西安交通大学医学院第一附属医院妇产科药物从母体血浆进入乳汁，排出量及速度受以下因素影响药物游离部分的浓度梯度：梯度越高，转运越快。药物分子量的大小：分子量越小，越容易转运。血浆与乳汁的pH：乳汁pH血浆pH。药物的脂溶性：脂溶性高的药物容易进入乳汁。二、哺乳期药代动力学特点产科合理用药西安交通大学医学院第一附属医院妇产科 药物在乳液中的含量取决于药物本身的性质，例如分子量大小、解离度，脂溶性等。 乳汁为弱酸性，弱碱性药物在乳汁中解离度高、脂溶性低，故在乳汁中含量高。*西安交通大学医学院第一附属医院妇产科产科合理用药西安交通大学医学院第一附属医院妇产科 甲硝甲硝
15、唑唑、异烟、异烟肼肼、红红霉素和磺胺霉素和磺胺类药类药 物在物在乳汁中的乳汁中的浓浓度可达乳母血度可达乳母血药浓药浓 度的度的50%50%。 由于新生儿肝由于新生儿肝脏脏的代的代谢谢能力和能力和肾脏肾脏 的排泄的排泄能力都能力都较较差，由哺乳所差，由哺乳所摄摄入的入的药药物，可因物，可因蓄蓄积积而造成中毒。而造成中毒。*西安交通大学医学院第一附属医院妇产科产科合理用药西安交通大学医学院第一附属医院妇产科妊娠期合理用药问题妊娠期合理用药问题 *西安交通大学医学院第一附属医院妇产科产科合理用药西安交通大学医学院第一附属医院妇产科药物对妊娠的影响药物对妊娠的影响1. 1.受精后受精后1 1周着床，周
16、着床，2 2周形成胚泡周形成胚泡：这一阶段是这一阶段是“ “全全” ”或或“ “无无” ”的影响，即自然的影响，即自然流产流产或无或无 影响。影响。 2. 2.受精后受精后3-83-8周周( (停经停经31-7131-71天天) )是大多数器官分化，发是大多数器官分化，发 育，形成的阶段，最容易受药物影响，发生育，形成的阶段，最容易受药物影响，发生严重严重 畸形畸形。 3. 3.受精受精8 8周以后至周以后至1414周周仍有一些结构和器官尚未完全仍有一些结构和器官尚未完全 形成，用药后也可能会造成某些形成，用药后也可能会造成某些畸形畸形（腭和生殖（腭和生殖 器）。器）。 4. 4.孕孕1616周以后周以后药物对胎儿的影响主要是表现为药物
