白三烯受体拮抗剂在儿童呼吸系统疾病的应用

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1、白三烯受体拮抗剂在儿童呼吸系 统疾病中的应用内容n概述白三烯受体拮抗剂n白三烯受体拮抗剂在儿童呼吸系统疾病中的应 用白三烯白三烯是引起哮喘炎症和反复发作的重要 炎症介质其致炎强度是组胺的1001000倍其作用持续时间长，可以引起气道粘膜肿 胀，粘液分泌增加，使气道粘膜上纤毛的 清理功能损伤，气道痉挛狭窄，而致气短 和喘息在鼻及呼吸道组织中半胱酰胺白三烯的作用Adapted from Hay DWP et al Trends Pharmacol Sci 16:304-309, 1995.Adapted from Hay DWP Chest 1997;111(Suppl 2):35S-45S; L

2、emanske RF JAMA 1997; 278(22):1855-1873; Hay DWP et al Trends Pharmacol Sci 1995;16:304-309.气道上皮 黏液分泌增加 阳离子蛋白（上皮细胞损害） Sensory C fibers呼吸道平滑肌收缩和增生 炎性细胞 （如肥大细胞，嗜酸性细胞） 血管水肿 半胱酰胺白三烯 嗜酸性细胞浸润 Increased release of tachykinins病毒感染时时下呼吸道炎症的级联级联 反应应病病 毒毒半胱氨酰白三烯半胱氨酰白三烯 (CysLTs)(CysLTs)TNFTNF RANTESRANTES IL-1I

3、L-1 IL-6IL-6T-T-细胞激活细胞激活IFNIFNTh1Th1IL-4, IL-5IL-4, IL-5Th2Th2巨噬细胞巨噬细胞 NK NK 细胞细胞 中性粒细胞中性粒细胞Adapted from van Schaik SM et al. Adapted from van Schaik SM et al. Pediatr Pulmonol Pediatr Pulmonol 2000;30:131-1382000;30:131-138嗜碱粒细胞嗜碱粒细胞 肥大细胞肥大细胞 嗜酸粒细胞嗜酸粒细胞咳嗽咳嗽喘息喘息白三烯受体拮抗剂在儿科临床的应用n哮喘n慢性咳嗽n病毒诱发的喘息哮喘咳嗽变异

4、性哮喘的病理改变支气管因平滑肌痉挛而收缩水肿粘液分泌亢进炎性细胞浸润气道高反应 LTD4 CysLT1CysLT1 = 半胱氨酰白三烯1型受体治疗级别治疗级别1 12 23 34 45 52006 GINA2006 GINA哮喘教育 环境因素控制 按需使用速效 2 激动剂 按需使用速效2激动剂 控制 治疗方案选择1种选择1种增加1种 或1种以上增加1种 或1种以上低剂量ICS低剂量ICS 长效2激动剂中高剂量ICS 长效2激动剂口服糖皮质激素 （最低剂量）白三烯拮抗剂中高剂量ICS白三烯拮抗剂抗IgE治疗低剂量ICS 白三烯拮抗剂缓释茶碱低剂量ICS 缓释茶碱儿童支气管哮喘诊断与防治指南儿科学

5、分会呼吸学组(中华儿科杂志编褥委员会(2008年修订)儿童支气管哮喘诊断与防治指南n可单独应用于轻度持续哮喘的治疗，尤其 适用于无法应用或不愿使用ICS、或伴过敏 性鼻炎的患儿nLTRA可部分预防运动诱发性支气管痉挛n与ICS联合治疗中重度持续哮喘患儿，可以 减少糖皮质激素的剂量，并提高ICS的疗效儿科学分会呼吸学组(中华儿科杂志编褥委员会(2008年修订)慢性咳嗽咳嗽是机体健康的“双刃剑”咳嗽 清除呼吸道大量吸入 物 清除过度分泌或纤毛 清除障碍产生的大量 粘液 清除大量异物 影响工作、休息 心理负担 导致病情恶化 引发并发症Mc Cool F.D. Chest,2006,129:48S-5

6、3S.l对于严重的咳嗽如剧烈干咳或频繁咳嗽，应该给予合适 的治疗慢性咳嗽的定义n儿童：咳嗽时间持续4周 中华儿科杂志中华儿科杂志20082008年年2 2月第月第4646卷第卷第2 2期期n特异性咳嗽咳嗽伴有能够提示特异性病因的其他症状或体征，即咳 嗽是这些诊断明确的疾病的症状之一。如：咳嗽伴呼气性呼吸 困难、听诊有呼气相延长或哮鸣音，往往提示胸内气道病变， 如支气管炎、哮喘、先天性气道发育异常等n非特异性咳嗽咳嗽为主要或唯一表现，胸片未见异常的慢性咳嗽中华儿科杂志2008年2月第46卷第2期病因分类n年龄特征不同年龄儿童，慢性咳嗽的常见病因不 同慢性咳嗽分类儿童慢性非特异性咳嗽常见原因n感染

7、后咳嗽；n上气道咳嗽综合征（UACS）；n咳嗽变异性哮喘（CVA）;n胃食道返流性疾病(GER)n嗜酸粒细胞性支气管炎（EB）；上述原因占据了呼吸科门诊慢性咳嗽比例的70-80%感染后咳嗽n多见于4周，常在夜间和（或）清晨发作，运动、 遇冷空气后咳嗽加重，临床上无感染征象或经过较长 时间抗生素治疗无效n支气管扩张剂诊断性治疗可使咳嗽症状明显缓解n肺通气功能正常，支气管激发试验提示AHRn有过敏性疾病史包括药物过敏史，以及过敏性疾病阳 性家族史，过敏原检测阳性可辅助诊断n除外其他疾病引起的慢性咳嗽中华儿科杂志中华儿科杂志20082008年年2 2月第月第4646卷第卷第2 2期期中华儿科杂志中华

8、儿科杂志20082008年年2 2月第月第4646卷第卷第2 2期期药物治疗 （一）n祛痰药物n抗菌药物：明确为细菌、肺炎支原体、衣原 体病原感染的慢性咳嗽者n抗组胺药：H1受体拮抗剂，可用于治疗 UACS中华儿科杂志中华儿科杂志20082008年年2 2月第月第4646卷第卷第2 2期期药物治疗 （二）n抗炎药物：（包括糖皮质激素、白三烯受体拮抗剂等）主要用于CVA、EB、UACS等的治疗感染后咳嗽一般可自行缓解，对症状严重者可考虑短期使 用抗炎药物中华儿科杂志中华儿科杂志20082008年年2 2月第月第4646卷第卷第2 2期期药物治疗（三）镇咳药物n慢性咳嗽尤其在未明确病因前不主张使用

9、镇咳药n美国儿科学会警示：可待因禁用于治疗各种类型的咳 嗽nWHO警告：异丙嗪禁用于2岁以下儿童，禁止做为镇咳 药物中华儿科杂志中华儿科杂志20082008年年2 2月第月第4646卷第卷第2 2期期儿童慢性咳嗽的诊断程序n慢性咳嗽只是一个症状，临床上要尽可能明确引起慢 性咳嗽的病因n诊断程序应从简单到复杂，从常见病到少见病无明确病因、没有阳性体征和检查结 果时怎么办？儿童慢性咳嗽的诊断程序n诊断性治疗有助于儿童慢性咳嗽诊断n原则是在无明确病因提示时，按感染后咳嗽 、UACS、CVA、GERC顺序进行中华儿科杂志中华儿科杂志20082008年年2 2月第月第4646卷第卷第2 2期期抗炎药物在

10、其中的作用婴幼儿病毒感染后喘息婴幼儿喘息是一个很重要的问题婴幼儿喘息性疾病的发病率逐年上升在冬季儿童医院收治的患儿中将近 50% 是由于喘息入院生后头3年喘息的婴幼儿中有 40% 喘息持续至6岁References: 1 Holberg CJ, et al. Am J Epidemiol 1991; 133:1135-51. 2 Martinez FD, Godfrey S: Wheezing Disorders in thePreschool Child. 2003 3 Martinez FD, et al. N Engl J Med 1995; 332: 133-8. 4 Tager IB

11、, et al. Am Rev Respir Dis 1993; 147: 811-7.5 Wilson NM. Clin Exp Allergy 1994; 24:522-29. 婴幼儿喘息的典型表现n反复发作咳嗽、喘息n夜间、活动后咳嗽或喘息n有时咳嗽、喘息大于1个月n听诊：肺内喘鸣音Respiratory Tract InfectionsExerciseInhaled IrritantsCold Weather TRIGGERFACTORSInhaled AllergensMedications病毒感染相关喘息时Cys-LTS释放Volovitz B 1988Volovitz B 198

12、8l l6464名患上感幼童名患上感幼童反复喘息者反复喘息者4343名名无喘息者无喘息者2121名名l l鼻分泌物鼻分泌物LTCLTC4 4水平测定水平测定LTCLTC4 4pg/0.1mlpg/0.1ml无喘息无喘息伴喘息伴喘息16001600120012008008004004000 0P P0.020.02病毒感染诱发的喘息白三烯受体拮抗剂的作用：n减轻症状n减少加重次数孟鲁司特减少从秋季-春季的发作Bisgaard H ATS 2004Bisgaard H ATS 2004孟鲁司特孟鲁司特 4 mg4 mg安慰剂安慰剂(%)(%) 患儿急性加重次数患儿急性加重次数冬冬春春夏夏秋秋月月

13、( (在北半球在北半球) )1 12 23 34 45 56 67 78 89 91010111112125 510100 01515孟鲁司特在RSV引起的毛细支气管炎的随机研究Am J Respir Crit Med Vol 167.pp 379-383,20033-36个月的患儿RSV毛细支气管炎用孟鲁司特和安慰剂双盲对照，给予5mg治疗28天孟鲁司特在毛细支气管炎之后的随机干预研究The Journal of Pediatrics , 749-754 May 2010（嗜酸细胞源性神经毒素）200个6-24个月因RSV急性毛细支气管炎住院的婴儿入组此双盲平行对照研究。 孟鲁司特/安慰剂服

14、用3个月，主要观察指标：血浆中嗜酸C源性神经毒素； 次要观察指标：试验开始后12个月中反复喘息症状嗜酸细胞源性神经毒素孟鲁司特改善急性病毒性毛细支气管炎症状的随机研究入组85例病人，年龄在3.5+/-2.35个月的儿童， 临床诊断为首次急性毛细支气管炎发作的儿童 治疗3个月.主要观察指标：严重程度评分；住院时间；婴幼儿病毒感染后喘息的规范治疗吸入激素吸入激素持续喘息持续喘息3 3 月月6 6 月月12 12 月月间歇喘息间歇喘息孟鲁司特孟鲁司特Bisgaard H. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:379-383Bisgaard H. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:379-383