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1、遗传性心律失常遗传性心律失常复旦大学附属中山医院复旦大学附属中山医院上海市心血管病研究所上海市心血管病研究所陈灏珠陈灏珠CHEN HZCHEN HZpp 心律失常多数发生于冠心病、心肌病等器心律失常多数发生于冠心病、心肌病等器 质性心脏病基础之上，也发生于遗传性疾病质性心脏病基础之上，也发生于遗传性疾病 伴有心脏被累及的病人中伴有心脏被累及的病人中 pp 但一些心脏骤停致死病人的尸检发现约但一些心脏骤停致死病人的尸检发现约5 5 8 8无心脏器质性异常，被认为是原因不明无心脏器质性异常，被认为是原因不明的心室颤动所致的心室颤动所致概况pp 近近10101515年由于分子生物学的发展，许多年由于
2、分子生物学的发展，许多 心肌细胞膜的离子通道被认为是各种致心律心肌细胞膜的离子通道被认为是各种致心律 失常综合征的分子基础。证明控制心脏电活失常综合征的分子基础。证明控制心脏电活 动的蛋白有遗传学异常可使心脏结构正常者动的蛋白有遗传学异常可使心脏结构正常者 发生心脏骤停发生心脏骤停 pp这种遗传性疾病伴器质性心脏病和伴心电这种遗传性疾病伴器质性心脏病和伴心电 疾病（而无器质性心脏病）所致的心律失常疾病（而无器质性心脏病）所致的心律失常 是为遗传性心律失常是为遗传性心律失常pp 至少有至少有1414种基因与遗传性心律失常有关，并种基因与遗传性心律失常有关，并 在心脏正常者中引致猝死在心脏正常者中
3、引致猝死 pp 大系列队列研究表明青年人猝死中的大系列队列研究表明青年人猝死中的3535， 婴儿猝死中的婴儿猝死中的9 9为心脏离子通道有病所致为心脏离子通道有病所致pp 离子通道结构（一）离子通道结构（一）pp 离子通道结构（二）离子通道结构（二）原发性心肌病原发性心肌病遗传性遗传性混合性混合性获得性获得性肥厚型心肌病肥厚型心肌病致心律失常型右致心律失常型右 心室心肌病心室心肌病左心室肌致密化左心室肌致密化 不全不全糖原累积病糖原累积病传导障碍传导障碍线粒体心肌病线粒体心肌病离子通路病离子通路病扩张型心肌病扩张型心肌病限制型心肌病限制型心肌病长长QTQT综合症综合症BrugadaBrugad
4、a综合症综合症短短QTQT综合症综合症儿茶酚胺原多形性室速儿茶酚胺原多形性室速亚洲不明原因夜间猝死亚洲不明原因夜间猝死炎病性（心肌炎）炎病性（心肌炎）应激诱发应激诱发 （ 心尖球形综合征）心尖球形综合征）围产期心肌病围产期心肌病心动过速引发心肌心动过速引发心肌 病（房颤、室上速病（房颤、室上速 ）pp 20062006年年AHAAHA将心脏离子通道病列为原发性心肌病的将心脏离子通道病列为原发性心肌病的 一种一种(Maron BJ, et al: Circulation 2006,13:18071816)(Maron BJ, et al: Circulation 2006,13:18071816
5、)pp 20072007年年NHLBINHLBI的专家共识亦有同样的表述的专家共识亦有同样的表述 （Lehmart SELehmart SE，et al: Circulation et al: Circulation 2007,116:232523452007,116:23252345） pp 本讨论仅涉及无器质性心脏病的遗传性心本讨论仅涉及无器质性心脏病的遗传性心 律失常律失常一.长QT综合征（Long QT Syndrome, LQTS） pp 遗传性心室复极异常，第一种被定为遗传性心室复极异常，第一种被定为“ “离子通道病离子通道病” ” 的疾病，表现为的疾病，表现为QTQT延长，易发生
6、致命性室性心律失延长，易发生致命性室性心律失常。常。 pp 两种遗传方式：两种遗传方式：1. 1.常染色体显性（常染色体显性（Romano-Ward Romano-Ward 综合征，综合征，19631963年年发现）发现）2. 2.常染色体隐性（常染色体隐性（Jervell & Lange-NielsenJervell & Lange-Nielsen综合征，综合征， 19571957年发现）年发现）有神经性耳聋有神经性耳聋pp 临床表现：轻重变化大，多数病人无症状。主临床表现：轻重变化大，多数病人无症状。主 要发生尖端扭转型室速而反复晕厥，首个症状可要发生尖端扭转型室速而反复晕厥，首个症状可
7、能是猝死能是猝死 pp 心电图：长心电图：长QTQT（按心率、性别）、异常（按心率、性别）、异常T T、扭、扭 转型室速由交感神经兴奋（或心搏骤停）诱发转型室速由交感神经兴奋（或心搏骤停）诱发p 遗传学基础遗传学基础类别基因蛋白位点突变的影响 LQT1KCNQ1KvLQT1(Iks)11p15.5功能丧失-K外流LQT2KCNH2HERG(Ikr)3q3536功能丧失-K外流LQT3SCN5ANav 1.53p21p23功能获得-Na内流LQT4ANK2Ankyrin B(锚蛋白 )4q25q27Na 、Ca2通道膜表达LQT5KCNE1MinK(Iks)21q22.1功能丧失-K外流LQT6
8、KCNE2MirP1(Ikr)21q22.1功能丧失-K外流LQT7(Andersen 综合征)KCNJ2Kir 2.1(Ik1)17q23功能丧失-K外流LQT8(Timothy 综合征)CACNAICCav1.2(Ca2通道)12p13.3功能获得- L型Ca2流LQT9CAV3Caveolin(小窝蛋 白)3p25功能获得- INa流LQT10SCN4BNav1.5411q23INa流JLN1KCNQ1KvLQT111p15.5K外流JLN2KCNE1Mink21q22.1K外流发生率发生率LQT1 30LQT1 303535，LQT2 25%35%LQT2 25%35%，LQT3 5L
9、QT3 51010，LQT4 1LQT4 12 2，LQT5 1LQT5 1 ，其他罕见，其他罕见pp 基因型表型相关的研究显示：基因型表型相关的研究显示： 1. 1. 心电图显型长心电图显型长QTQT总数为总数为6060（即有（即有4040病人病人平时平时QTQT不长）不长）2. 2. 显型率显型率LQT1LQT2LQT3LQT1LQT2LQT33. 3. 隐型者自发心脏事件低危，但如应用隐型者自发心脏事件低危，但如应用IkrIkr阻滞阻滞药物（奎尼丁、索他洛尔、多非利特、依布利药物（奎尼丁、索他洛尔、多非利特、依布利特等）则转高危特等）则转高危 pp 要与药物引起的继发性长要与药物引起的继
10、发性长QTQT相鉴别。有报告这相鉴别。有报告这 些病人中些病人中1515有有KCNQ1KCNQ1和和KCNH2KCNH2基因多态性基因多态性4. 4. 心脏事件死亡诱因比较心脏事件死亡诱因比较5. 5. 据基因型和性别的危险分层据基因型和性别的危险分层pp 治疗治疗1.1.阻滞剂阻滞剂 对对LQTSLQTS总病死率降至总病死率降至2 2以下，其以下，其中中LQT1LQT1为为1 1，LQT2LQT2为为7 7，LQT3LQT3为为13132. 2. 如仍有发作，预防性安置如仍有发作，预防性安置ICDICD，或左侧去交，或左侧去交感神经术（颈胸交感神经节切除）感神经术（颈胸交感神经节切除）3.
11、3. 安置永久起搏器少用，除非伴其他指征安置永久起搏器少用，除非伴其他指征pp 基因特异性治疗的探讨基因特异性治疗的探讨1. 1. LQT3LQT3病人用钠通道阻滞剂美西律可缩短病人用钠通道阻滞剂美西律可缩短QTQT间间期，可与期，可与 阻滞剂合用（因此，分子生物学筛查阻滞剂合用（因此，分子生物学筛查基因定型有需要）基因定型有需要）2. 2. LQT3LQT3病人静脉用氟卡尼也可缩短病人静脉用氟卡尼也可缩短QTQT间期，但间期，但可导致右胸导联可导致右胸导联STST段抬高类似段抬高类似BrugadaBrugada综合征综合征3. 3. 补充钾盐和给保钾利尿剂提高血钾浓度尝试治补充钾盐和给保钾利
12、尿剂提高血钾浓度尝试治疗疗LQT2LQT2病人病人二.Brugada综合征（Brugada Syndrome, BrS）pp 19921992年年BrugadaBrugada兄弟首先报告兄弟首先报告 pp 心电图表现右胸导联（心电图表现右胸导联（V V1 1V V3 3）STST段抬高，段抬高，T T波倒置、双向或正立。类右束支传导阻滞改变。波倒置、双向或正立。类右束支传导阻滞改变。 pp 易发生室性快速心律失常、猝死易发生室性快速心律失常、猝死 pp 心脏无结构异常心脏无结构异常 pp 常染色体显性遗传，亚洲多见常染色体显性遗传，亚洲多见pp 昏倒或心脏骤停等临床表现多见于昏倒或心脏骤停等临
13、床表现多见于3030、4040岁岁 （儿童期少见），男（儿童期少见），男: :女女8:18:1 pp 心脏事件在睡眠（心动缓慢）或休息时发生心脏事件在睡眠（心动缓慢）或休息时发生 。或为发热、用三环抗抑郁药、可卡因所诱发。或为发热、用三环抗抑郁药、可卡因所诱发pp 心电图心电图V1V2V31型2型3型1型：拱形，J点2mm，T波倒，ST末部渐降2型：马鞍形，J点2mm，T波正或双向，ST末部1mm3型：马鞍型，J点2mm，T波正，ST末部1mmpp 心电图变化可间歇出现，以心电图变化可间歇出现，以1 1型最具诊断价型最具诊断价 值。用值。用IcIc类钠通道阻滞剂阿马灵类钠通道阻滞剂阿马灵1mg
14、/kg1mg/kg、氟卡、氟卡 尼尼2mg/kg2mg/kg或普鲁卡因胺或普鲁卡因胺10mg/kg10mg/kg静注可激发静注可激发V V1 1、V V2 2STST段抬高段抬高 pp 静脉用异丙肾上腺素可抑制，而乙酰胆碱可静脉用异丙肾上腺素可抑制，而乙酰胆碱可 促进心电图变化促进心电图变化pp 遗传学基础遗传学基础类别基因蛋白位点突变的影响BrS1SCN5ANav1.53p21-p23功能丧失-Na 外流BrS2GPD1-LG-6-ph. 脱氢酶3p21功能丧失-Na 外流SCN5ASCN5A基因突变见于基因突变见于20202525的临床病例，的临床病例，GPD1-LGPD1-L基因突变见于
15、基因突变见于1 1尚有尚有BrS3BrS3、 BrS4BrS4 、 BrS5BrS5pp BrS1BrS1致病基因与致病基因与LQT3LQT3同为心脏钠通道基同为心脏钠通道基 因因SCN5ASCN5A突变所致，但突变所致，但BrSIBrSI为功能缺失而为功能缺失而 LQT3LQT3为功能获得。有报告为功能获得。有报告BrS1BrS1和和LQT3LQT3有重有重叠表型。近年还发现家族性心脏传导系统疾叠表型。近年还发现家族性心脏传导系统疾 病也扩张型心肌病伴病也扩张型心肌病伴SCN5ASCN5A基因突变。基因突变。pp 预后预后1. Brugada1. Brugada等：无论有无症状，临床诊断等：
16、无论有无症状，临床诊断3 3年内猝死接近年内猝死接近30302. Priori2. Priori等：从出生到等：从出生到6060岁，岁，2828的病人，的病人，至少有一次心脏骤停至少有一次心脏骤停pp 危险分层危险分层晕厥和自 发出现的 特征性 ECG自发出现的特征性 ECG基础ECG阴性有或无晕厥风险分组风险分组人群百分比人群百分比101041414949高风险高风险HRHR：6.46.4中度风险中度风险HRHR：2.12.1低风险低风险pp 治疗治疗异丙肾上腺素，磷酸二酯酶异丙肾上腺素，磷酸二酯酶抑制剂（西抑制剂（西洛他唑），奎尼丁等能使心电图表现正常洛他唑），奎尼丁等能使心电图表现正常化，但能否预防心脏性猝死尚待研究。安化，但能否预防心脏性猝死尚待研究。安置置ICDICD，作为一级或二级
