病因与因果推断

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1、第九章第一节 病因的概念第二节 病因研究的方法与步骤第三节 因果推断病因定义病因分类病因模型病因的作用方式第一节 病因的概念活的传染物迷信阶段朴素唯物主义生物学病因病原微生物单一病因说多病因说单一病因多病因病因概念的认识历程德国19世纪著名细菌学家发现炭疽菌和结核菌1905年获得医学诺贝尔奖Robert Koch (1852-1885）l每一例病人体内都可以通过 纯培养分离到该病原体； l在其他疾病患者中没有发现 该病原体； l该病原体能够使实验动物引 发同样的疾病； l被实验感染的动物中也能分 离到该病原体。Lilienfeld AM （1920-1984） 约约翰.霍普金斯大学流行病学教授

2、l 那些能使人群发病概率增加的因素就是病因，减少这些因素中的一个或多个就会降低疾病发生的频率。 对非传染性疾病的病因的认识l 病因是疾病发生中起重要作用的事件、条件或特征，没有这些因素的存在，疾病就不会发生。Rothman KJ 充分病因和必要病因l 充分病因(sufficient cause)：最低限度导致疾病发生的一系列条件、因素和事件。l 必要病因(necessary cause)：某种疾病的发生必须具有的某种因素，这种因素缺乏，疾病就不可能发生。但是有该因素的存在，却并不会一定导致疾病的发生。组分病因（component causes）：将联合作用效果中 的各个因素称为组分病因。图9-

3、1 必要病因、充分病因和组分病因的关系现代流行病学病因定义l病因（causation of disease）定义：那些能使人群发病概率增加的因素，就可以认为是疾病的病因，其中某个或多个不存在时，人群疾病发生频率就会下降。在复杂病因所致疾病或未明确病因时，相关致病因素常被称为危险因素。l危险因素（ risk factor）定义：流行病学对病因的认识在疾病防控上的重要意义伦敦宽街霍乱爆发死亡病例的地区分布（1854年）病因分类先天因素 congenital factors后天因素 acquired factors遗传基因、染色体、 性别差异等免疫状况、年龄、发 育、营养状况、心理 行为特征等生物因

4、素 biological factors物理因素 physical factors化学因素 chemical factors社会因素 social factors 三角模型l致病因子、宿主和环境是疾病发生的三要素，各占等边三角形一个角l三者处于相对平衡状态，人体保持健康；其中某要素发生变化，三者失去平衡，将导致疾病图9-2 流行病学三角病因模型 轮状模型l核心是宿主，其中的遗传物质有重要作用；外围的轮子表示环境，包括生物、理化和社会环境l强调环境与机体的密切关系l以遗传为主的疾病，遗传核可大些；与环境密切的疾病，外围的环境则大些图9-3 轮状模型生物环境 遗传核社会环境理 化 环 境 病因链和

5、病因网模型l 病因链(chain of causation)：指一种疾病的发生常是多种致病因素先后或同时连续作用的结果l 病因网(web of causation)：指一种疾病的发生和流行，可能是两条以上病因链并行作用，并彼此纵横交错，交织如网病因链模型根据不同病因所在病因链上的位置分类近端病因 （proximal cause）远端病因 （distal cause）中间病因 （intermediate cause）病 因图9-4 常见慢性病的病因链图9-5 肝癌发病的病因链和病因网模型示意图大多数疾病由多因素所致相应的防控措施也应该是综合性的针对病因链和病因网中的某些关键和薄弱环节采取措施，就

6、可能降低疾病发生率l多因素病因理论的实际意义病因的作 用方式 多因多病多种因素引起多 种疾病的发生一因一病一种因素仅引起 一种疾病的发生多因一病多种因素导致一 种疾病的发生一因多病一种因素可以引起 几种疾病的发生病因的作用方式第二节 病因研究的方法与步骤病因研究 的方法描述性研究分析性研究现况调查病例报告生态学研究病例对照研究队列研究实验性研究临床实验现场试验社区试验建立病 因假说验证病 因假说检验病 因假说图9-6 流行病学病因研究方法建立假说说l 求同法（method of agreement） 事件（病例,A） 有关（暴露）因素A,B,C,D - x,w,y,zA,E,F,G - x,t

7、,u,v所以，x是A的原因举例：肝癌病例（A）均有乙肝感染（x） Mill准则（Mills canons）l 求异法（method of difference） 事件（对照,非A） 有关（暴露）因素B,C - (x不出现), w,yD,E - (x不出现), z,tF,G - (x不出现), u,v所以，x是A的原因举例：非肝癌个体（非A）均无乙肝感染（无x）l 同异并用法（joint method of agreement and difference）(1)求同部分+(2)求异部分所以，x是A的原因举例：肝癌(A)病例均有乙肝感染(x)；非肝癌个体均 无乙肝感染l 共变法（method c

8、oncomitant variation）事件（效应,A）有关（暴露）因素A1,B,C - x1,w,yA2,D,E - x2,z,tA3,F,G - x3,u,v所以，x是A的原因举例：随着吸烟(x)量的增加，发生肺癌(A)的危险性也增加l 剩余法（method of residues） 事件 有关（暴露）因素A,B,C - x,w,yB - wC - y 所以，剩余的x是A的原因举例：肝癌（A）的发生除了病毒感染(w)和黄曲霉毒素(y)能解释的部分，还有未能解释的部分，这部分就可归因于其他“剩余”因素，如：饮水中的藻类毒素(x)检验假说 流行病学常用的分析性研究方法有病例对照研究和队列研究

9、 论证的步骤一般是先做病例对照研究，然后做队列研究验证假说 无论是通过流行病学，还是通过基础医学或临床医学研究方法获得的病因假说，最终仍需回到人群中，用实验流行病学的方法进行验证 研究方法多数是干预实验或类实验表9-1 不同研究方法的因果关系论证论证 强度比较较图9-7 因果关联的推导步骤观察到的关联排除机遇关联（随机误差）有统计学关联排除虚假关联（选择、测量偏倚）继发关联排除间接关联（混杂偏倚）真实关联（因果推断）因果推断的标准，Hills criteria第三节 因果推断 关联联的时时序性（temporality）l 指因与果出现的时间顺序怀疑病因X疾病Y，则X必须发生于Y之前，这在病因判

10、断中是唯一要求必备的条件。 关联联的强度（strength）l 指疾病与暴露因素之间关联程度的大小，常用 OR 或 RR 值来描述l 关联强度越大，存在因果关联的可能性也越大 关联联的可重复性（consistency）l 指某因素与某疾病的关联在不同研究背景下、不同研究者用不同的研究方法均可获得一致性的结论；l 系统综述和meta分析方法为多项研究结果的定性和定量合并提供技术支撑。l指某因素只能引起某种特定的疾病（某疾病的发生必须有某因素的暴露才会出现） 关联联的特异性（specificity） 剂剂量-反应应关系 （dose-response relationship）l 指某因素暴露的剂量

11、、时间与某种疾病的发生之间存在的一种阶梯曲线；l 暴露剂量越大、时间越长，疾病发生的概率也越大。 生物学合理性 （biologic plausibility）l 指能从生物学发病机理上建立因果关联的合理性；l 但是，在当前虽不能用已有的生物医学知识解释的因果假设，不一定没有成立的可能性，也可能在未来被科学进步所证实。 关联联的一致性（coherence）l指某因素与疾病之间的关联与该病已知的自然史和生物学原理相一致。 实验证据（experimental evidence）l 指用实验方法证实去除可疑病因可引起某疾病发生频率的下降或消灭，则表明该因果关联存在终止效应（cessation effe

12、ct），其作为因果关联的判定标准论证强度很高Hill标准的综合判断 关联的时间顺序是必需满足的；关联的强度、关联的可重复性、剂量反应关系及实验证据有非常重要的意义；其他标准可作为参考。 在因果关系的判断中，并不一定要求8条标准全部满足。但满足的条件越多，则其因果关联成立的可能性越大。应用实例幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡1982年澳大利亚亚医生Barry Marshall 和 Robin Warren发现发现 了幽门门螺杆菌与胃溃溃疡疡的因果关联联 关联的时序性l 幽门螺杆菌感染早于十二指肠溃疡的发生前瞻性队队列研究：随机抽样样既往无上消化道溃疡溃疡 的2416人，随访访11年 （ Rosens

13、tock S et al. Gut ） 关联的强度l 综综合多项项研究表明幽门门螺杆菌感染与十二指肠溃疡肠溃疡 间间存在着强的关联联性，OR值值可达416美国夏威夷的巢式病例对照研究发现：幽门螺杆菌感染者发生十二指肠溃疡的风险是没有感染 者的4倍（95%CI：1.114.2）我国的一项项病例对对照研究表明：幽门门螺杆菌感染与胃十二指肠溃疡肠溃疡 关联联的OR值值达 15.63（ 95% CI ：5.0548.43) 关联的可重复性l 世界上不同国家的大多研究均支持两者之间的关联系统综统综 述：非洲17个国家内窥镜窥镜 确诊诊的40项项前瞻性研究，累计计受检检人群20531例（ Agha A e

14、t al. Scand J Gastroenterol）综综合分析发现发现 ：幽门门螺杆菌感染相关消化道疾病在该该地区常见见，其中十二指肠溃疡肠溃疡 4326例（21.1%），胃溃疡溃疡 691例（3.4%），胃癌503例（2.4%）。与其他地区的研究结结果一致。 关联的特异性l 幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡关联的特异性表现在： 用幽门螺杆菌感染动物，能使之发生胃十二指肠 溃疡、慢性胃炎，病理改变与人类感染相似 根除性治疗幽门螺杆菌感染后可预防十二指肠溃 疡复发 70%95%十二指肠溃疡肠溃疡 患者的胃窦窦部可检检出幽门门螺杆菌 感染幽门门螺杆菌者发发生十二指肠溃疡肠溃疡 的比率比没有感染者

15、高的多 剂量-反应关系l 随着幽门螺杆菌感染率的下降，十二指肠溃疡的发病率和复发率也呈下降趋势，存在较为明显的剂量反应关系过去的30多年间，欧美等很多发达国家的幽门螺杆菌的人群感染率出现了明显下降，而十二指肠溃疡发病率和患病率也随之出现了下降台湾一项项基于人群的研究分析胃十二指肠溃疡肠溃疡 住院率的10年变变化情况 剂量-反应关系因十二指肠溃疡住院率，1997-2007，降低了71%；并且在不同性别、不同年龄和不同等级医院中均呈现这种下降趋势幽门螺杆菌根除治疗同期有202%的增加46.4/10万13.6/10万（/10万） 生物学合理性幽门螺杆菌胃窦部黏膜的上皮细胞刺激胃窦G细胞增加胃泌素的分泌胃窦D细胞释放生长抑素胃肠黏膜上皮细胞修复功能损害胃酸分泌过多十二指肠酸液浓度的升高十二指肠内的胃上皮化生黏膜损伤并导致十二指肠溃疡形成 关联的一致性l 诸多基础与临床研究表明幽门螺杆菌可引起胃窦炎和胃酸过度分泌Ohkusa等将不同幽门螺杆菌菌株经口服接种于蒙古沙土鼠，12 周后发现： 各组的感染率高达80%100% 其中一组14周龄的沙土鼠十二指肠浅表溃疡发生率达33% 10只对照组沙土鼠均无感染和溃疡的发生（P0.05） 实验证据Ford等人对世界上52项随机对照试验进行的meta分析表明:在促进十二指肠溃疡愈合方面，幽门螺杆菌根除治疗组明显优于抑酸组和未治疗组；在预防溃疡复发方