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1、1疾病的分子基础生物化学与分子生物学系 张晨光 基因结构改变引起的疾病：DNA或RAN序列变化 基因表达异常引起的疾病：基因表达调控过程异常从发病的分子机制来看，疾病可以分为Simple overview of central dogmadegradation多种因素纠缠 在一起，形成 复杂疾病基因结构改变引起疾病的原理1. 结构基因突变直接产生遗传效应2. 结构基因突变引起hnRNA剪接改变如错义突变、无义突变、同义突变和移 码突变等，影响蛋白质的性质。突变发生在hnRNA剪接位点，有两种 情形，一是原有剪接位点消失；二是产 生新的剪接位点。但均产生异常蛋白质 。基因结构改变导致蛋白质结构
2、、蛋白质产量发生改变，从而导致疾病。从本质上来说，均属于分子病。根据影响分子的类型可分为运输蛋白病、免疫蛋白病、胶原蛋白病等。分子病的内容将在医学遗传学讲述。如果基因结构改变影响的是一类特殊蛋白质酶，则称为酶蛋白病，这里详细阐述。9由于基因突变导致酶蛋白缺失或活性异常而引起的机体代谢紊乱所引起的疾病称为酶蛋白病（enzyme protein disease）或先天性代谢缺陷。需要强调的是：目前绝大多数酶蛋白病均始于酶蛋白结构的突变，因此以其为范例在“基因结构改变导致的疾病”讲述。酶蛋白病是从影响基因类型的角度命名；“基因结构改变导致的疾病”从分子改变的角度划分；同一种疾病可能由不同的基因结构改
3、变导致，如点突变或缺失等。一、酶蛋白病研究简史(1) 1908年：英国内科医生Garrod A首次提出先天性代谢病概念：他研究了尿黑酸尿症、白化病、戊糖尿症、胱氨酸尿症，认为这些疾病由代谢障碍产生，提出“先天性代谢缺陷”这一概念。(2) 1941年：Beadle GW和Tatum EL，提出 “一个基因一种酶”。(3) 1949年：Pauling L，提出镰状细胞贫血症是“分子病”。(4) 1952 年：Cori C F和Cori G T, 研究了I型糖原贮积症的发病原因。(3) 1953年：Jervis G A, 发现苯丙酮尿症由苯丙氨酸羟化酶缺陷引起。(4) 1956年：Ingram VM
4、，发现镰状细胞贫血的发病机理6 Glu 6 Val，等等。人类的酶有10 000种左右，但目前已明确的酶仅200多种。二、根据酶活性的变化对酶蛋白进行分类1. 酶活性降低：占绝大多数。2. 酶活性升高影响翻译后修饰和加工酶+底物亲和力酶+抑制物亲和力 酶的稳定性降低（酶降解速率）酶活性降低的原因 结构基因突变调节基因突变：酶合成速率酶活性 增高的原因 结构基因突变酶+底物亲和力酶+抑制物亲和力 酶合成速率酶合成正常,但酶活性调节基因突变三、酶蛋白病发病机制酶缺乏致代谢终产物缺乏引起的疾病：如白化病 酶缺乏致代谢底物堆积引起的疾病: 如糖原储积症S1S4S2E1-2 S3E2-3 S4E3-4
5、PE3-PS5E4-5S1S1 S1 酶缺乏致代谢中间产物堆积和排出引起的疾病：如半乳糖血症 S1S4S2E1-2 S3E2-3 S4E3-4 PE3-PS5E4-5S2S2 酶缺乏致旁路产物增多引起的疾病: 如苯丙酮尿症 S1S4S2E1-2 S3E2-3 S4E3-4 PE3-PS5E4-5S2S2S4S5氨基酸代谢异常(一) 苯丙酮尿症 （ Phenylketonuria,PKU ）致病基因：由苯丙氨酸羟化酶（phenylalanine hydroxylase,PAH）遗传性缺乏引起。基因定位：12q23.2, 全长约90kb，含13个外显子， 在中国人中已发现10余种点突变。AR病，发
6、病率 1/110002021苯丙氨酸抑制酪氨酸脱羧酶活性，影响肾上腺素 和去甲肾上腺素合成及黑色素合成。90以上 患者毛发发黄，肤白，甚至虹膜呈黄色（白种人 呈蓝色）。苯丙氨酸抑制色氨酸羟化，旁路途径抑制5-羟 色胺脱羧酶活性，影响色氨酸代谢，影响脑发育 。旁路产物抑制了脑组织内L-谷氨酸羧酶，使谷氨 酸脱羧基生成-氨基丁酸减少，而后者对脑细胞 的发育及功能起重要作用。病理生理22典型PKU患儿出生时，外貌正常，约至34个月时 ，渐出现智能发育不全，患儿步伐小，姿似猿猴， 肌张力增高，易激动，甚至惊厥（影响中枢发育） 。小便或汗液有特殊臭味。（苯丙酮酸、苯乙酸、苯 乳酸的气味）临床症状和体征2
7、3特殊类型：恶性苯丙酮尿症 （BH4缺乏症，多种酶辅基）临床症状类 似PKU，但 更严重，预 后更差24诊断 经典型：症状+FeCl3实验（尿液呈绿色） 恶性型：HPLC （生物蝶岭明显降低）治疗 经典型：低苯丙氨酸饮食 恶性型：补充BH4+L-DOPA+Carbidopa+5-HTP预防：筛查PKU的诊断、治疗和预防附：从OMIM 查找疾病致病基因突变： 以PKU为例OMIM 为“0nline Mendelian Inheritance in Man”的简称 ，意即“在线人类孟德尔遗传”或“网上人类孟德尔 遗传”。持续更新的关于人类基因和遗传紊乱的数据库 。 主要着眼于可遗传的或遗传性的基因
8、疾病，包括文本 信息和相关参考信息、序列纪录、图谱和相关其他数据 库。 http:/omim.org/31(二) 尿黑酸血症 (alcaptonuria)致病基因：尿黑酸氧化酶 (homogentisic acid oxidase )先天性缺乏引起，尿黑酸不能氧化 成乙酰乙酸和延胡索酸。基因定位3q21-23AR病：发病率1/250000，症状和体征：新生儿和儿童，尿黑酸尿； 成人，尿黑酸尿、褐黄病和褐黄关节炎。32(三) 白化病 (albinism)分为I型和II型，前者酪氨酸酶阴性，后者阳性；I型多 见，遗传系酪氨酸酶(tyrosinase)缺乏；II型原因不明。I型 致病基因定位：11q
9、14-q22 AR 病，发病率1/35000-1/15000全身性白化，患者皮肤呈白色,毛发银白或淡黄色,虹膜 及瞳孔呈淡红色,视网膜无色素,羞明,眼球震颤等,。白化病患者糖代谢病35(一) 半乳糖血症 I型，经典型：半乳糖-1-磷酸鸟肝转移酶缺陷基因定位：9p13.3 II型：半乳糖激酶缺陷基因定位：17q25.1 III型：尿苷二磷酸半乳糖-4表型异构酶缺陷基因定位：1p36.113637I型：呕吐、倦怠、腹泻、肝脏损害、白内障严重者死于肝衰竭38II型：半乳糖尿、白内障、脑假瘤III型：表型多样预防：筛查，严格限制饮食中的乳糖成分。(二) 糖原贮积症 (glycogen storage
10、disease)由糖原合成和降解酶缺陷引起的疾病，目前发现13 种类型。I型最为常见，症状较重I型：葡萄糖-6-磷酸酶缺乏；基因定位：17q21.31。AR遗传：发病率1/200000肝内葡萄糖6-磷酸酶（gG6Pase）缺乏，G6P不能转 变为葡萄糖供组织利用，通过可逆反应而合成过多 的肝糖原，引起患儿肝肿大。当不进食时极易发生 低血糖。由于动用脂肪可以出现酮血症；G6P通过 无氧酵解，生成大量乳酸，导致酸中毒。所以患者 的肝大伴低血糖，发育不良，消瘦，身体矮小，常 有出血倾向。肝活检见糖原含量增加。病理生理Type I GSD42(三) 黏多糖累积症1.黏多糖累积症I-H型(Hurler
11、syndrome)：常见类型，溶酶体内缺乏-L-艾杜糖苷酸酶，硫酸乙酰肝素和硫酸皮肤素沉着。AR病，患者多10岁之前死亡。432.黏多糖累积症I-S型(Scheie syndrome)：也缺乏-L-艾杜糖苷酸酶，但突变类型不同，硫酸乙酰肝素和硫酸皮肤素沉着。AR病，但症状轻。3.黏多糖累积症I-H/I-S型(Hurler/Scheie复合综合征)：症状介于上述两者之间。4.基因定位4p16.3.44黏多糖累积症II型(Hunter syndrome)：与I-H类似，但无角膜混浊或轻微，两者可区别。XR，基因定位于Xq27.3-28，硫酸艾杜糖醛酸硫酸酯酶缺陷所致。脂类代谢病46(一) Gauc
12、her 病分为急性型和慢性型，为葡萄糖脑苷脂酶缺乏，导致葡萄糖酰基鞘氨醇沉积于网状内皮系统。可在脾、肝、淋巴结、骨髓见到Gaucher细胞AR病: 基因定位于1q21.47(二) Tay-Sachs病也称为GM2神经节苷脂累积症或家族性黑蒙性痴呆。氨基己糖苷酶A缺乏，GM2神经节苷脂沉积所致。早期听觉过敏，可见视网膜黄斑变性（樱桃样），进行性失明AR病:基因定位于15q23-q24.48(三) Niemann-Pick病鞘髓磷脂酶缺乏。肝脾肿大，全身或局部性淡褐色黄斑。患者口腔黏膜有蓝色色斑，斑点中樱桃红小点，神经系统受损，最后白痴。AR病:基因定位于11p15.4-p15.1.49Lesch
13、-Nyhan综合征自残综合征，患者次黄嘌呤鸟嘌呤核糖基转移酶（HPGRT）活力缺乏，嘌呤合成增加，尿酸增多，代谢紊乱。患者高尿酸血症和尿酸尿，可有痛风。XR病:基因定位于Xq26-q27.2嘌呤代谢病5051卟啉代谢病52急性间歇性卟啉症尿卟啉原合成酶活性下，Heme合成减少，ALA活性增加，卟胆原增多，从尿中排出。胆绞痛、精神和神经症状间歇发作，2/3患者肌肉麻痹。AD病，纯合子致死，基因定位11q23.3，药物可诱发。53精氨酸血症精氨酸酶活性低下，血中和脑脊液中精氨酸浓度升高血氨升高，智力发育迟缓、惊厥、嗜睡、呕吐等。尿中精氨酸、胱氨酸、赖氨酸、瓜氨酸排出。AR病，基因定位6q23.尿酸
14、循环代谢病基因表达异常引起的疾病原理基因结构改变引起的疾病是由于基因突变导致产 生的蛋白质发生了质变，基因表达异常引起的疾 病属于影响了基因表达的过程，如转录、RNA降 解、蛋白质合成、蛋白质降解，任何一个过程异 常均可导致最终产物的量，从而引起疾病。基因表达异常引起的疾病分类1. 调控序列变异导致基因表达水平异常引起疾病2. DNA甲基化异常导致基因表达水平异常引起疾病3. 组蛋白异常修饰导致基因表达水平异常引起疾病4. 非编码RNA异常导致基因表达水平异常引起疾病5. 翻译后加工运输障碍引起疾病6. 蛋白质降解异常引起疾病7. 细胞信号转导异常引起疾病8. 病原生物基因引起疾病1. 调控序
15、列变异导致基因表达水平异常引起疾病调控序列改变影响基因表达的强度，引起蛋白质合成量的变化，这种变化超过一定范围，即可引起疾病如：-珠蛋白基因转录起始点上游30(-30)处有TATA盒；-90处及-105处有CACACCC调控序列。这些调控序列发生突变，会使-珠蛋白基因转录效率降低， -珠蛋白合成减少，引起+地中海贫血。常见突变1. TATA盒：-32 (C A)、-30(T C)、-29( A G )、-28(A G)2. CACACCC序列也可发生突变需注意： 地中海贫血也存在基因结构突变导致疾病的情况地中海贫血的基 因突变，可发现 在多种结构，如 调控序列的启动 子区，结构基因 区均可发生
16、突变2. DNA甲基化异常导致基因表达水平异常引起疾病基因区，尤其是启动子区的CpG岛异常甲基化， 往往导致该基因异常表达，如癌基因的CpG岛（ 尤其启动子区）的低甲基化 (癌基因表达升高) 或 抑癌基因的CpG岛（尤其启动子区）高甲基化（ 抑癌基因表达下调）均可导致肿瘤发生。以抑癌 基因为例：Manel Esteller, nature, 20073. 组蛋白异常修饰导致基因表达水平异常引起疾病组蛋白存在多种修饰类型，多种修饰 组成组蛋白密码，共同影响所在基因 表达，当组蛋白修饰异常，导致基因 异常表达时，可导致疾病的发生。如 果影响癌基因或抑癌基因异常表达， 则导致肿瘤发生。如组蛋白去乙酰化 酶异常募集可导致急性粒细胞白血病 及淋巴瘤。表观遗传修 饰异常与肿 瘤发生4. 非编码RNA异常导致基因表达水平异常引起疾病非编码RNA包括长链非编码RNA和短链非编 码RNA，前者从基因组水平调控基因转录； 后
