特发性肺纤维化诊治进展李志奎

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1、特发性肺纤维化诊治特发性肺纤维化诊治 新进展新进展第四军医大学西京医院第四军医大学西京医院呼吸呼吸与危重症医学与危重症医学科科李志奎李志奎特发性间质性肺炎分类的变迁 经历过三个重要的阶段 年病理学家根据不同的组织学表现把慢性间质性 肺炎分为五型：1. 寻常型间质性肺炎（） 2. 脱屑型间质性肺炎（） 3. 淋巴细胞型间质性肺炎（） 4. 巨细胞型间质性肺炎（） 5. 细支气管炎伴间质性肺炎（）特发性间质性肺炎分类的变迁 年美国胸科学会和欧洲呼吸学会共同协 商，统一公布了新的分类法 并根据临床相对的发病率，排列如下： 1. 特发性肺纤维化（） 2. 非特异性间质性肺炎（） 3. 隐源性机化性肺炎

2、（） 4. 急性间质性肺炎（） 5. 呼吸性细支气管炎并间质性肺病（） 6. 脱屑型间质性肺炎 7. 淋巴细胞型间质性肺炎 年美国胸科学会和欧洲呼吸学会 再次对特发性间质性肺炎的分类进行了重 新修订 这次新分类把特发性间质性肺炎分为三个 大类： 主要的 罕见的 不可分类IPFIPF诊治指南新进展诊治指南新进展IPF2011IPF2011指南概述指南概述1 1IPF2011IPF2011指南概述指南概述1 1IPFIPF的诊断的诊断2 2IPFIPF的治疗的治疗3 3IIPIIP的新分类方法的新分类方法4 4IPF2013IPF2013研究进展研究进展5 5l2000 年美国胸科学会/欧洲呼吸学

3、会( ATS /ERS) 发表了特发性肺纤维化( idiopathic pulmonary fibrosis，IPF) 诊断和治疗的共识l历经11 年，IPF 的临床和基础研究均取得了许多重要进展Diffuse Parenchymal Lung Diseases Diffuse Parenchymal Lung Diseases / Interstitial Lung Disease/ Interstitial Lung Disease(DPLD / ILD)(DPLD / ILD)已知原因：已知原因：药物、药物、CTDCTD、粉尘、粉尘、 放射放射 等等肉芽肿性疾病：肉芽肿性疾病：结节病、外

4、源性过结节病、外源性过 敏性肺炎敏性肺炎 等等其他：其他：LAMLAM、PLCHPLCH、EPEP等等特发性间质性肺炎特发性间质性肺炎 (IIP)(IIP)ATS/ERS statement: AJRCCM 2002;165:277 ATS/ERS statement: AJRCCM 2002;165:277 特发性肺纤维化（特发性肺纤维化（IPF/UIPIPF/UIP）非特异性间质性肺炎（非特异性间质性肺炎（NSIPNSIP）隐原性机化性肺炎（隐原性机化性肺炎（COPCOP）淋巴细胞间质性肺炎（淋巴细胞间质性肺炎（LIPLIP）脱屑型间质性肺炎（脱屑型间质性肺炎（DIPDIP）急性间质性肺炎

5、（急性间质性肺炎（AIPAIP）呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RBILDRBILD）20112011指南指南l美国胸科学会(ATS)、欧洲呼吸学会(ERS) 、日本呼吸学会（JRS )和拉丁美洲胸科学会（ALAT) l间质性肺疾病(ILD) 、特发性间质性肺炎(IIP) 和IPF领域的著名专家l2010 年5 月前有关IPF 的文献(第一部以循证为基础的IPF 诊断和治疗指南)专家委员会专家委员会lIPF和间质性肺疾病领域的公认专家(24位呼吸内科医生，4位放射科医生和4位病理科医生)l4位方法学家l1位图书馆长l2位具有丰富检索肺部疾病文献经验的图书馆员指南结构

6、指南结构lIPF的定义、流行病学资料、危险因素、自然病程、分期及预后、病程监测和未来发展方向。l采用了GRADE循证方法，对指南中涉及的所有问题进行了证据质量与推荐强度分级IPFIPF诊治指南新进展诊治指南新进展IPF2011IPF2011指南概述指南概述1 1IPFIPF的诊断的诊断2 2IPFIPF的治疗的治疗3 3IIPIIP的新分类方法的新分类方法4 4IPF2013IPF2013研究进展研究进展5 5IPFIPF的诊断的诊断定定 义义原因不明、出现在成人、局限于肺、进行性致纤维化的间质性肺炎，其组织病理学和放射学表现为普通型间质性肺炎( usual interstitial pneu

7、monia，UIP) 与2000 年IPF 的定义相比较， 2011 指南在IPF 的定义中保留组织病理学表现为UIP 型的内容，但首次将放射学表现为UIP 型写入IPF 的定义，强调识别高分辨率CT( highresolution computed tomography，HRCT) 的UIP 型表现的重要性2017-1-2615l l 准确发病率和流行情况尚不清楚准确发病率和流行情况尚不清楚流行病学流行病学l l 以前估计总发病率为以前估计总发病率为3 36 61010万万l l 近来近来IPF IPF 发病率估计为男性发病率估计为男性10. 7 /10 10. 7 /10 万，万，女性女性

8、7. 4 /10 7. 4 /10 万万2017-1-2616IPFIPF发病的危险因素发病的危险因素Familial (genetic) IPF的5%SmokingEnvironmental factors (金属粉尘，木屑、务农、养 鸟、护发剂、石粉接触、牲畜接触、植物和动物粉尘接 触等)Chronic aspiration associated with gastroesophageal reflux disease (多数为“隐性反 流”，缺乏胃食管反流临床症状。异常的胃食管反流导 致反复微吸入是IPF高危因素之一）Infectious agentsUIPUIP 2011 指南对UIP

9、 型HRCT 和组织病理学定义提出详细分级诊断标准，强调根据HRCT 的UIP 型特点可作为独立的IPF 诊断手段 UIP 型的HRCT 特征: 双侧、外周、下肺基底部为主的网状影双侧、外周、下肺基底部为主的网状影数量不等、范围有限的磨玻璃影数量不等、范围有限的磨玻璃影病变较重的部位，通常有牵拉性支气管和细支气管扩张，和病变较重的部位，通常有牵拉性支气管和细支气管扩张，和/ /或蜂窝样变或蜂窝样变HRCTHRCT上上UIPUIP的特征的特征HRCTHRCT上上UIPUIP的特征的特征 胸膜下和肺基底部分布为主 网格状阴影 蜂窝影，常伴有牵张性支气管扩张，尤其是蜂窝影对IPF的诊断有很重要的意义

10、。HRCT上的蜂窝影指成簇的囊泡样气腔，蜂窝壁边界清楚。囊泡直径在310 mm之间，偶尔可大至25 mm 无不符合UIP型项目典型可能UIPUIP的病理学特征的病理学特征Surgical lung biopsy specimens demonstrating UIP pattern. (A) Scanning power microscopy showing a patchy process with honeycomb spaces (thick arrow), some preserved lung tissue regions (thin arrow), and fibrosis ext

11、ending into the lung from the subpleural regions. (B) Adjacent to the regions of more chronic fibrosis (thick arrow) is a fibroblast focus (asterisk), recognized by its convex shape and composition of edematous fibroblastic tissue, suggestive of recent lung injury. 2011 指南强调由富有ILD 诊断经验的肺病学专家、放射学专家、病

12、理学专家之间多学科讨论( multidisciplinary discussions，MDD) 在IPF 诊断中的重要性，特别是在HRCT和病理组织学型不一致的病人2011 2011 指南指南 IPF 诊断标准如下: (1) 除外其他已知原因的ILD( 如家庭环境、职业环境暴露、结缔组织病、药物肺毒性损害) (2) HRCT 表现为UIP 型患者不需要外科肺活检 (3) HRCT 表现和外科肺活检组织病理学表现型符合HRCT 和组织病理学表现的特定组合 2011 2011 指南指南 诊断不再需要经支气管镜肺活检或支气管肺泡灌洗细胞分析 BALF最主要的作用是排除慢性外源性过敏性肺泡炎 BALF

13、中淋巴细胞增多(40)时应该考虑慢性外源性过敏性肺泡炎的可能HRCT表现为UIP型的患者中，有8的患者通过BALF分析更改了诊断 推荐意见：绝大多数IPF患者的诊断流程中不应该进行BALF细胞学分析，但可能适用于少数患者(弱推荐，低质量证据)2011 2011 指南指南 建议在IPF 诊断中进行结缔组织病血清学检测 结缔组织疾病可以出现UIP型表现，ILD可以作为某些结缔组织疾病的唯一临床表现先于其他临床症状出现 推荐意见：绝大多数疑诊的IPF患者应该进行结缔组织疾病相关的血清学检测，但可能不适用于少数患者(弱推荐，很低质量证据)类风湿因子、抗环瓜氨酸肽抗体、抗核抗体滴度和模式、抗合成酶抗体、

14、肌酸激酶、醛缩酶、SSA、SSB、抗硬皮病抗体2011 2011 指南指南 并没有列入肺功能: IPF 患者肺功能检测也可能是正常 除特殊需要外，不建议使用TBLB: 对结节病等肉芽肿性疾病进行TBLB检查有利于诊断，但HRCT表现为UIP者则基本能够排除这些疾病，且进行该项检查能增加IPF急性加重的风险 提示预后不良的相关因素和指标: 肺活检标本中成纤维细胞病灶数量，用力肺活量( FVC) 和肺一氧化碳弥散量( DLCO) 下降，6 分钟步行试验中氧饱和度下降的程度，HRCT 的肺纤维化和蜂窝程度，肺功能和影像学指标的综合评分系统( CPI) ，血清表面活性蛋白A 和D 浓度的升高，血清和B

15、ALF 生物学标记物(KL-6、SP-A 和D、 CCL18、MMP 和纤维细胞) 合并肺气肿、肺动脉高压IPFIPF的自然病程的自然病程 回顾性纵向研究结果提示，IPF患者从确诊到死亡的中位生存时间为23年 但从最近纳入临床试验的基础肺功能尚可的IPF患者的临床资料来看，中位生存期可能大于23年IPFIPF急性加重的诊断标准急性加重的诊断标准1个月内出现不能解释的呼吸困难加重存在低氧血症的客观证据影像学表现为新近出现的肺部浸润影除外其他诊断(如感染、肺栓塞、气胸或心力衰竭)急性加重可在IPF病程任何时候发生，有时还是本病首发症状；临床表现为咳嗽加重，发热，伴或不伴有痰量增加每年约5 一10

16、的IPF患者会发生急性呼吸功能恶化IPFIPF诊治指南新进展诊治指南新进展IPF2011IPF2011指南概述指南概述1 1IPFIPF的诊断的诊断2 2IPFIPF的治疗的治疗3 3IIPIIP的新分类方法的新分类方法4 4IPF2013IPF2013研究进展研究进展5 5IPFIPF的治疗的治疗2017-1-2634缺乏有效治疗方法 皮质激素 免疫抑制药物/细胞毒药物 抗纤维化药物可单独或联合应用20002000指南指南IPFIPF的治疗的治疗20112011指南指南IPFIPF的治疗的治疗TrialNPrimary EndpointResultPirfenidone (CAPACITY 1)344Change in FVCNegativePirfenidone (CAPACITY 2)435Change in FVCPositivePirfenido