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1、抗栓治疗消化道损伤 防治中国专家建议 (2016北京)心内科 吴雅琼 2016.08.31一、抗血小板治疗进展与消化道出血冠心病尤其是急性冠状动脉综合征(ACS)的抗栓 治疗不断强化。2015欧洲非ST段抬高ACS指南增加了新型P2Y12受 体拮抗剂普拉格雷和替格瑞洛的推荐，即在阿司 匹林的基础上建议加用一种P2Y12受体抑制剂，推 荐用于所有无禁忌证、缺血中-高风险患者(如肌钙 蛋白升高)不论起始治疗方案如何(包括已服用氯吡 格雷)，都应使用替格瑞洛(负荷剂量180 mg，90 mg d，2次d)。并首次对双联抗血小板治疗的疗程 突破了12个月，即在仔细评估患者的缺血和出血风 险后，可考虑在
2、阿司匹林治疗基础上加用P2Y12受 体抑制剂治疗1年。真实世界的研究显示，消化道是冠心病患者抗 栓治疗并发出血最常见的部位。4 184例稳定性 冠心病患者随访2年，严重出血的年发生率为0.6 。半数以上BARC(Bleeding Academic Research Consortium)3型出血发生在消化道(549)。来 自欧洲的一项注册研究显示，6 212例经皮冠状 动脉介入治疗(PCI)患者随访所有的出血事件， 30 d内消化道出血比例不到20，而1年内消化 道出血超过30，长期出血不良反应发生率最常 见的部位为胃肠道。新型P2Y12受体拮抗剂普拉格雷和替格瑞洛均完成 了在ACS领域的3期
3、临床研究，与氯吡格雷比较， 新型P2Y12受体拮抗剂疗效更优，但出血发生率也 较高，普拉格雷和替格瑞洛总出血发生率均升高 32，胃肠道出血发生率普拉格雷升高46，替 格瑞洛升高32；致命性出血未见明显增加。1、双联抗血小板治疗疗程的更新推荐主要 基于DAPT (The Dual Antiplatelet Therapy)研 究和PEGASUS-TIMI (Prevention of Cardiovascular Events in Patients with Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared to Placebo 0n a Backgro
4、und of AspirinThrombolysis In Myocardial Infarction。 2、两项研究结果均提示与标准疗程比较， 延长双联抗血小板治疗可增加严重出血发 生率。3、荟萃分析显示，33 435例伴有心肌梗死病史的 患者，平均随访31个月显示，延长双联抗血小板治 疗(DAPT)减少主要心血管病事件22，严重出血 发生率增加73(1.85比1.09；RR=1.73，95C 1.192.50；P=0.004)，但是致命性出血没有增加 (0.14比0.17；P=0.75)。4、对于DAFF 12个月后的选择，可参考基于 DAPT研究队列建立的DAPT评分： 75岁2分，65
5、74岁1分，65岁0分，糖尿 病1分，吸烟1分，既往心肌梗死或PCI 1分， 充血性心力衰竭或左心射血分数(LVEF)30 2分，心肌梗死1分，静脉移植血管PCI2分 ，支架直径3 mm 1分，有助于筛选可从延 长DAPT获益的患者。建议：消化道出血是冠心病患者抗栓治疗 最常见的不良反应。无论是新型P2Y12受 体拮抗剂还是延长DAPT疗效均优于传统 治疗。但总体出血发生率较高，胃肠道出 血发生率也较高，应该基于出血风险合理 选择。并重视防范。二、口服抗凝药物与消化道不良反应维生素K拮抗剂是长期抗凝治疗的重要措施，其主 要问题是因剂量难以预测而出血不良反应较高。 直接口服抗凝药物主要针对因子和
6、因子X，其特 点是剂量的可预测性更优，以及无需常规监测。 非瓣膜病心房颤动患者研究的荟萃分析显示，直 接口服抗凝药物预防血栓栓塞不劣于或优于华法 林，总体出血发生率，尤其是颅内出血明显下 降。且直接口服抗凝药物相关出血患者的预后较 服用华法林出血的患者更好。但是，直接口服抗凝药物相关的胃肠道出 血发生率较华法林升高或未降低。43项 RCT研究51 578例患者的荟萃分析显示， 直接口服抗凝药物与包括华法林和肝素的 标准治疗比较，胃肠道出血相对风险增加 50。直接口服抗凝药物部分通过肾脏清除，尤其是达 比加群约80通过肾脏排泄，因此对不同肾功能 情况患者应该采用不同剂量。中度以下肾功能不 全患者
7、应该选择较低剂量，达比加群110 mg， bid或利伐沙班15 mg，qd。还需注意的是，达 比加群相关的下消化道出血较上消化出血稍多。 直接口服抗凝药物临床研究的胃肠道不良反应报 告数据分析发现，直接口服抗凝药物相关的胃肠 道出血提示胃肠道肿瘤相关，尤其是治疗1个月 内发生出血的患者。临床中更为棘手的情况是患者同时需要长期抗 血小板和抗凝治疗，如冠心病患者伴有心房颤 动。此时最佳的抗栓治疗策略尚缺乏证据，但 是联合抗凝和抗血小板治疗将大大增加出血风 险。应该慎重选择抗血小板治疗和抗凝治疗的 药物及强度，尽量缩短联合治疗的时间，并预 防性给予抑酸药物，保护胃肠道。建议：直接口服抗凝药物的疗效不
8、劣于华法 林。尽管总体出血风险较低，尤其是颅内出 血。但是胃肠道出血风险未见明显降低，长 期用药患者应该重视防范消化道出血。如需 抗凝联合抗血小板治疗应更严格掌握适应证 ，并重视预防出血。三、消化道出血导致冠心病患者 病死率增加出血是冠心病患者死亡的独立危险凶素，且非血 管穿刺部位出血相关的死亡风险更高。出血导致 冠心病患者病死率增加的机制较为复杂，包括出 血导致低血压和交感激活、心率增快和心律失常 ；因出血导致停用抗栓药物；输血相关的炎症激 活和血栓形成倾向等。输注红细胞可增加血小板 P一选择素的表达和聚集活性。随机对照研究显 示，921例严重急性消化道出血的患者，随机接 受严格输血策略(血
9、红蛋白7 gL)或宽松输血 策略(血红蛋白9 gL)，结果6周患者的存活率 在严格输血策略较高。建议：出血是冠心病患者死亡的 独立危险因素。出血后输血应该 采取谨慎的策略。四、质子泵抑制剂(PPI)是心肌梗死的 一项独立危险因素近年有研究表明，PPI是心肌梗死的一项独立危 险因素，与是否使用氯吡格雷及高龄无关。其 可能机制是：PPI抑制二甲基精氨酸氨基水解酶(DDAH)的活性， DDAH可代谢非对称二甲基精氨酸(ADMA)，ADMA 是一氧化氮合酶(NOS)内源性竞争性抑制剂，ADMA 增多使NOS受抑制，从而抑制L一精氨酸代谢为一氧 化氮和瓜氨酸，使一氧化氮产生减少进而减少血管 舒张功能，使
10、心肌梗死发生的危险性增加。也有一 些研究认为PPI可影响心血管系统的血液动力学或导 致一些营养成分吸收障碍如维生素B，进而增加心血 管不良事件。建议：鉴于PPI是心肌梗死的一项独立危险因 素。对有心血管高危因素的人群。选择PPI时 要慎重。五、PPI与氯吡格雷之间的相互作用对于PPI联合氯吡格雷是否影响其抗血小板作用 从而导致心血管事件的增加的研究证据并不一 致。药代动力学的体外研究和血小板活性的检测 多支持此观点，而临床随机对照试验 COGENT(the Clopidogrel and the Optimization of Gastrointestinal Events Trim)中，PP
11、I联合氯吡格雷组与单用氯吡格雷组 相比，两组心血管不良事件的发生率并无统计学 差异。替代终点与临床终点的不一致，造成了临 床用药的困惑。但可以明确的是，PPI联合氯吡 格雷可以降低氯吡格雷相关的消化道黏膜损伤， 明显降低消化道出血风险。2013年美国关于胃食管反流病(GERD)的指南 中指出：对于同时服用氯吡格雷的GERD患者 ，并不需要改变PPI处方，因为并无PPI增加心 血管事件危险性的证据(强烈推荐，高级别证据 ）。最近发表的一篇关于服用氯吡格雷的患者联合 不联合PPI其消化道出血和心血管事件发生率的 荟萃分析中，总体分析显示与单用氯吡格雷组相 比，PPI联合氯吡格雷组显著增加了心血管不
12、良 事件的发生率(总死亡率、支架内血栓形成、心肌 梗死、ACS等)；而如仅选择RCT研究和倾向评分 匹配(PSM)研究，除心肌梗死事件外，两组心血 管不良事件的发生率差异并无统计学意义；但在 消化道出血方面，联合PPI均使患者获益；临床 证据等级高的RCT和PSM的研究尚无PPI降低氯 吡格雷作用的临床证据，而临床证据等级相对较 低的病例对照研究等则证实二者之间存在统计学 差异，可能原因是证据等级低的研究存在选择偏 差和患者基线特征的不同，以及患者基因多态性 等影响。对于长期使用氯吡格雷的患者，虽然没有PPI与氯 吡格雷相互作用而增加其心血管风险的RCT研究 证据，但不能排除PPI本身有增加其
13、心血管风险的 作用，因此，要充分评估患者的心血管风险和消 化道风险，权衡利弊。当获益大于风险时，如果 没有绝对的禁忌证，可以考虑应用PPI减少消化道 损伤。建议：现有的临床研究尚不能证实联合PPI增加 服用氯吡格雷患者的心血管事件或总死亡率， 但PPI可使服用氯吡格雷的患者在降低消化道出 血风险方面获益。六、服用氯吡格雷患者需要联合使用 PPI的选择及疗程从药理学角度看氯吡格雷为前体药物，必须经 CYP2C19代谢为有活性的产物才能抑制血小板。 而奥美拉唑既是CYP2C19的底物，又是 CYP2C19的强效抑制剂，与氯吡格雷同服，彼此 既可发生竞争性抑制CYP2C19，也可直接抑制 CYP2C
14、19，减少氯吡格雷代谢为有活性的产物， 从而降低其抗血小板作用；如患者携带 CYP2C19 2，其表型药酶则几无活性，即所谓 氯吡格雷“低反应”。2009年美国食品药品管理局建议“服用氯吡格雷 的患者需要联合使用PPI时，应尽量避免使用奥美 拉唑及埃索美拉唑。”埃索拉唑与奥美拉唑的药 物说明书中也指出避免与氯吡格雷联用。因此对 于临床医师，应遵循药物说明书，尽量选择没有 争议的PPI。长期应用PPI可能会导致高胃泌素血症、维生素 B12吸收障碍、低镁血症、骨质疏松、骨折、 小肠细菌过度增殖、获得性肺炎等。但对于需 要长期PPI治疗的患者来说，使用最小有效剂量 并且有明确的临床适应证。PPI是一
15、个相对安全 的药物，其治疗的益处远远超过其风险。建议：药理学研究证实不同PPI对氯吡格雷 抗血小板作用的影响存在差异，但尚无临 床预后终点研究证据，对于服用氯吡格雷 的患者。临床医师应遵循药物说明书，选 择没有争议的PPI；建议根据患者具体情 况。决定PPI联合应用的时间，高危患者可 在抗血小板治疗的前6个月联合使用PPI，6 个月后改为H2受体拮抗剂(H2RA)或间断服 用PPI。七、长期抗血小板抗凝治疗的患者 如何行内镜检查及进行有创操作使用抗凝抗血小板药物的患者进行内镜下活 检或治疗时，首先应明确适应证，其次应评价 患者心血管病风险及内镜操作出血的风险。心 血管病低危而出血风险较高的患者
16、应至少停用 抗血小板药5 d；心血管病高危(如药物洗脱支 架 植入后1年内)且出血风险也较高的患者，可进 行内镜检查，但要尽量避免取活检或内镜治疗 ；心血管病高危而出血风险较低的患者可不停 用抗血小板药物。所有患者均要全面评估内镜 治疗的获益和风险。对于必须行内镜治疗的患者，应在内镜治疗 充分止血后确认没有出血时再结束内镜检查 ，并密切监测，以便早期发现再出血。同时 注意在内镜检查或治疗前准备好血小板，必 要时术中输注血小板。对于接受抗血小板治疗的患者，消化道出血是 一个相对常见的并发症，且与缺血性事件和死 亡率增加有关。到目前为止，关于接受氯吡格 雷双联抗血小板治疗的患者进行胃肠内镜下 操作出血风险的研究仍很少，且证据等级较 低。早期内镜检查对于胃肠道出血的早期诊断 和治疗非常有价值。除非有危及生命的出血， 在内镜止血后应立即恢复抗血小板治疗。然而 ，目前没有证据支持指南所推荐的在高风险操 作前停用氯吡格雷至少1周的建议。此外，在血 栓栓塞高危的患者中，停用抗血小板治疗可能 带来灾难性
