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1、肿瘤免疫编辑：免疫系统与肿瘤之战Seminar导师：报告人：张德蒙马小军 研究员 刘袖洞 教授美国 国家癌症法40周年 抗癌挑战巨大18个月，23公斤 肿瘤疯长无度免疫系统在肿瘤发生过程中扮演何种角色？主要内容一 肿肿瘤免疫监视监视 假说说二 肿肿瘤免疫编辑编辑 过过程三 人体中的免疫编辑编辑四 展望1900s无法确证：免疫系统组成及功能知之甚少Paul Ehrlich首次提出：如果没有 免疫系统保护，肿瘤会更普遍一 肿瘤免疫监视假说开启了机体免疫系统对肿瘤作用的研究1 肿瘤免疫学的开端Burnet and Thomas提出假说1960s-1970s免疫系统认识的极大进步；肿瘤抗原的发现动物实
2、验结果与假说不符： 免疫缺陷鼠与正常鼠肿瘤发生并无差别2 肿瘤免疫监视假说的提出切除胸腺裸鼠免疫功能只是部分丧失 ； 裸鼠中存在天然杀伤细胞(NK细胞)； 所用小鼠可高效催化MAC至致瘤结构Lloyd J. Old, 2004, Annu. Rev. Immunol. 22:329360 Burnet FM, 1970, Prog. Exp. Tumor Res. 13:127质疑1990s免疫缺陷鼠模型得到完善；干扰素抗肿瘤作用的发现3 肿瘤免疫监视获得肯定肿瘤免疫监视重新被提出 免疫系统为肿瘤生成的外在抑制因素合成或功能基因缺陷肿瘤风险-干扰素抗肿瘤作用Lloyd J. Old, 2004
3、, Annu. Rev. Immunol. 22:329360 A. S. Dighe, R. D. Schreiber,1994, Immunity 1:447-456注射细胞因子、免疫细胞激因子: IL-12、-GalCer免疫缺陷：肿瘤发生率免疫增强：肿瘤发生率3 肿瘤免疫监视获得肯定Lloyd J. Old, 2004, Annu. Rev. Immunol. 22:329360RAG-1-/-RAG-2-/-SCIDTCR-/-J281-/-Anti-NK1.1Anti-Thy1TCR-/-Anti-asialo-GM1T/B/NK细胞NKT细胞IFN- Pfp IL-12TRAIL
4、 IFNGR1 GM-CSF STAT1-/-IFNGR1-/- IFN-/-pfp-/-TRAIL-/-IL-12p40-/- 免疫细胞缺陷免疫分子缺陷免疫重塑2002 Schreiber和Dunn等提出肿瘤免疫编辑清除期、均衡期、逃逸期免疫监视下，仍发生临床肿瘤的原因？免疫系统 双重作用免疫监视长期免疫选择压力及炎 性微环境促进肿瘤发展4. 免疫监视理论的局限性Dunn GP, 2002, Nat. Immunol, 11:991-998 Douglas Hanahan, 2011, Cell, 114:646-674免疫编辑 三阶段识别并摧毁变异细胞成瘤鼠比率致癌原诱导后时间免疫缺陷鼠免
5、疫正常鼠二 肿瘤免疫编辑过程1 免疫清除3 免疫逃逸2 免疫均衡1 免疫清除免疫监视理论的完善先天免疫和获得免疫共同作用消除肿瘤血管生成组织浸润DAMPs释放(1) 先天免疫系统的激活HMGB1 透明质酸 先天免疫响应 NK、Mac、 T细胞聚集 免疫识别 NKG2D受体-干扰素释放Douglas Hanahan, 2011, Cell, 114:646-674 Lloyd J. Old, 2004, Annu. Rev. Immunol. 22:3293601 免疫清除 (2) 先天免疫过程的放大正反馈调节抑制血管生成 抑制肿瘤增殖 促进细胞凋亡-干扰素正反馈调节 NK、T细胞激活-干扰素富
6、集先天免疫加剧Lloyd J. Old, 2004, Annu. Rev. Immunol. 2004. 22:329360Robert D. Schreiber, 2011, Science, 331:1565-15701 免疫清除 (3) 肿瘤特异性免疫响应-获得性免疫的激活DC细胞激活DC-NK相互激活Gerosa F, J. 2002, Exp. Med, 195: 327-333环境细胞因子获得肿瘤抗原Th1 细胞激活肿瘤细胞残骸 肿瘤抗原复合物CD8+ CTL 分化肿瘤 特异性Lloyd J. Old, 2004, Annu. Rev. Immunol. 22:3293601 免疫
7、清除 (4) 肿瘤细胞的彻底清除淋巴细胞归巢-干扰素Th1CTL清除肿瘤细胞IL2IL15-干扰素提供靶点分泌维持活性Lloyd J. Old, 2004, Annu. Rev. Immunol. 2004. 22:3293601 免疫清除先天免疫与获得性免疫系统共同作用长期过程，可能不断重复尚未在体内直接观测到可成为肿瘤发展的终点肿瘤细胞完全清除后，肿瘤发展过程结束2 免疫均衡肿瘤基因组不稳定免疫选择压力特异性免疫系统发挥作用-干扰素、CTL、Th1(1) 免疫与变异的博弈肿瘤细胞异质性 免疫原性的差异选择进化低免疫原性肿瘤细胞得以存活 肿瘤隐匿期：不形成临床肿瘤S. Loeser et a
8、l., 2007, J. Exp. Med. 204, 879 J. Eyles et al., 2010, J. Clin. Invest. 120, 2030临床肿瘤治愈可成为肿瘤发展的第二个稳定终点(2) 均衡期的持久战免疫编辑中时间最长的一个时期20年：实体瘤自免疫反应开始至临床可见 一生：伴随肿瘤与免疫的平衡可能重新回到均衡期有肿瘤细胞存在但不会发病M. J. Smyth, 2011, Annu. Rev. Immunol, 29:235-271.(3) 均衡期存在的证据Mark J. Smyth, Robert D. Schreiber, 2007, Nature, 450:903
9、-908IGg对照CD4/CD8/IFN 抗体时间 (天)肿瘤面积鼠肿瘤发生率7630161529 29121213(3) 均衡期存在的证据肾脏移植恶性黑色素瘤肾脏移植恶性黑色素瘤源于供体肾脏供体患黑色素瘤并治愈15年复查未复发Rona M. MacKie, 2003, N. Engl. J. Med, 348(6): 567-568器官移植供体限制临床治愈：回到均衡期组织配型3 免疫逃逸均衡期逃逸期免疫逃逸两方面原因肿瘤细胞发生改变肿瘤免疫微环境发生改变肿瘤细胞遗传不稳定 免疫选择压力抗原凋变 协同刺激因子等丢失肿瘤免疫抑制 免疫系统衰退免疫耐受 免疫抑制Robert D. Schreibe
10、r, 2011, Science, 331:1565-1570M. J. Smyth, 2011, Annu. Rev. Immunol, 29:235-271.(1) 肿瘤细胞改变抗原缺失或掩蔽缺乏缺乏MHC IMHC I类分子类分子缺乏协同刺激分子水溶抗原阻断抗体免疫系统识别障碍Ferrone S, 2000, Adv. Immunol. 74:181 273Robert D. Schreiber, 2011, Science, 331:1565-1570(2)肿瘤细胞诱导建立免疫抑制微环境T细胞 肿瘤细胞Fas FasL肿瘤细胞高表达Fas凋亡通路配基，诱导T细胞凋亡产生免疫抑制因子募集
11、免疫调节细胞VEGF、TGF-、 galectin 、IDO调节T细胞(Treg) 髓源抑制性细胞(MDSCs)抑制CTL活性N. Sengupta et al, 2010, Pathology Research and Practice, 206:1-8M. J. Smyth, 2011, Annu. Rev. Immunol, 29:235-271.Hans Schreiber and Donald A. Rowley, 2010, Science , 330:761-762 N. Sengupta et al, 2010, Pathology Research and Practice,
12、 206:1-8造血细胞 间充质细胞 胞外基质肿瘤间质吸引调节T细胞 干扰效应T细胞定向运动FAP+/ -SMA+间质细胞趋化因子 SDF-1/CXCL12中性粒细胞基质金属蛋白酶 弹性蛋白酶胞外基质潜在转化生长 因子TGB-肿瘤微环境免疫抑制免疫抑制(2)肿瘤细胞诱导建立免疫抑制微环境三 人体中的免疫编辑三 人体中的免疫编辑肿瘤研究的主动性：基因敲除 免疫组分强化或削弱肿瘤来源 ：致癌原诱导肿瘤 移植肿瘤 免疫系统作用研究：长期临床数据统计肿瘤研究的被动性：人与鼠作为研究对象的差异1 肿瘤内免疫反应影响患者预后 最有力证据！肿瘤浸润性淋巴细胞的数量、质量及分布与病人的存活相关比目前病理学标准
13、更适合用于肿瘤分期肿瘤特异性免疫细胞浸润 IFN、TNF等细胞因子存在更高存活率 更好的预后Galon J, Costes A, et al., 2006, Science, 313:1960-19642 免疫功能不全与肿瘤高发有关艾滋病患者器官移植受体先天免疫缺陷者(1)病毒相关的肿瘤发生率EB病毒：淋巴瘤、鼻咽癌 疱疹病毒：卡波西氏肉瘤 HPV：宫颈癌结肠、肺、胰腺、肾、头颈、 内分泌系统及非黑色素瘤皮肤癌(2)一些非病毒相关肿瘤发生率Robert D. Schreiber, et al. 2010, Science, 331: 1565-15703 肿瘤病人体内自发免疫响应肿瘤抗原的免疫
14、响应通常发生于肿瘤不断生长患者体内肿瘤免疫反应的并发症：副肿瘤神经性疾病(PNS)高水平抗体及T细胞响应：杀伤肿瘤细胞引起自身免疫疾病Hu抗原肿瘤细胞 肺癌、乳腺癌、卵巢癌正常神经元免疫系统表达表达Hu抗体诱导四 展望(1) 免疫编辑各时期的主要作用组分(2)肿瘤抗原变化规律驱动变异与伴随变异对抗原表达的影响 抗原类型与细胞的转变间的联系 更接近真实肿瘤发生的实验模型建立1 免疫编辑理论进一步发展(4)均衡期可以作为治疗或控制终点的可行性(3)免疫治疗中如何避免自身免疫病的发生最终免疫靶点，最终效应器明确免疫识别及生效的通路网络免疫治疗最艰巨的挑战 辨明不同免疫抑制机制的细胞及分子机制肿瘤预防：针对肿瘤相关病毒肿瘤治疗：增强免疫系统识别及杀伤肿瘤的能力2 免疫编辑理论的应用肿瘤疫苗肿瘤诊断：临床可检测到肿瘤之前便可做出判断PNS通常在肿瘤被检测到之前就会发生HBV、EBV、HPV增强免疫系统识别及 杀伤肿瘤的能力解除肿瘤免疫抑制微环境抽血查肿瘤谢谢大家 ！
