《四川大学华西医院中国循证医学中心》由会员分享，可在线阅读，更多相关《四川大学华西医院中国循证医学中心（60页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、Chinese Evidence-Based Medicine CenterChiCC Copyright李幼平 文进 王莉四川大学华西医院中国循证医学中心2007-11-29风险管理的方法学研究与实践1Chinese Evidence-Based Medicine CenterChiCC Copyright内 容药物风险管理的一. 基本概念二. 现状与问题三. 研究设计与证据分级四. 风险评价方法和证据判读五. 风险评价/管理要点六. 实践要点七. 实例2Chinese Evidence-Based Medicine CenterChiCC Copyright一、风险(安全性)基本概念1.
2、风险3Chinese Evidence-Based Medicine CenterChiCC Copyrightl 药物安全性风险大小: 毒性作用：有/无，频率，程度 副作用：有/无，频率，程度以病人为中心l 安全性(Safety)：与风险对应指特定情况下风险可接受的程度；无绝对安全；常与有效性、适用性和经济性综合判断；思考角度不同，风险可接受程度可能不同(政府、患者和医生)2. 药物安全性4Chinese Evidence-Based Medicine CenterChiCC Copyright5Chinese Evidence-Based Medicine CenterChiCC Copy
3、right3. 风险管理的ALARP原则上市前上市后风 险 水 平风 险 水 平不可容忍线不可容忍区ALARP 区可忽略线可忽略区ALARP（as low as reasonably practicable, 最低合理可行） 若评估的风险在不可容 忍区，除特殊情况外，该 风险不能被接受；若评估的风险在可忽略 区，该风险可被接受，无 需采取安全改进措施；若评估的风险在ALARP 区内，此时需要综合考虑 和评价成本风险效益 ，使三者间达到可接受的 水平。 Source: 中国循证医学中心，李幼平，王莉，文进6Chinese Evidence-Based Medicine CenterChiCC C
4、opyright药物警戒：150年教训 建立有效的上市后监测系统：处方医生应自发报告所有 可疑毒性事件；管理当局收到的常常只是严重可疑ADR 的一小部分，无法起到真正警戒作用 迫切需要新的鼓励自愿报告可疑ADR的方法 药物警戒应纳入本科生和研究生的常规课程 应全程监测药品研发到上市的整个生命周期 医药杂志需要开辟专栏讨论相关问题Source: Lancet 1998; 351: 1200-17Chinese Evidence-Based Medicine CenterChiCC Copyright药物警戒可进一步上 升为风险管理，如 利用药物流行病学 等方法Source: Nelson RC,
5、 et al. Good Pharmacovigilance Practices. Drug Safety 2002; 25:407-414 8Chinese Evidence-Based Medicine CenterChiCC Copyright二、药物风险管理现状与问题 信息不对称，患者常被诱导消费 医生过度追求经济利益，忽视或不清楚相关药 物安全有效的真实证据 厂家诱导：广告不实宣传 国内外证据的内在质量与外延性 不同厂家产品质量可能存在差异 缺乏证据1、现状9Chinese Evidence-Based Medicine CenterChiCC Copyright美国上市后药物安全监
6、测与撤市不良反应例数原因： ADR报告率 保护意识 检测手段 新药非临床安 全性评价有无 问题？Arch Intern Med. 2005;165:1363-136910Chinese Evidence-Based Medicine CenterChiCC Copyright1961-1995年间UK52:77-83.13Chinese Evidence-Based Medicine CenterChiCC CopyrightSource: Ensuring the Safety of Marketed Medical Devices CDRHs Medical Device Postmark
7、et Safety Program, FDA, 2006例214Chinese Evidence-Based Medicine CenterChiCC Copyright例3 儿童用药不良事件 研究设计：前瞻性Cohort study（n=1120) 在2个科研机构开展 随访：1999年4-5月，共6周 共调查10778个医嘱15Chinese Evidence-Based Medicine CenterChiCC Copyright儿童用药不良事件Source: JAMA. 2001;285:2114-212016Chinese Evidence-Based Medicine CenterC
8、hiCC Copyright2、问题问题1:风险(安全)意识与药物安全性评价 可影响个人行为,例如意识提高则报告率可能提 高 可影响市场份额, 若公众缺乏正确全面的药物 安全信息,其实质是一种社会福利的丧失 可影响安全性证据的再评价(patient centered) 可影响涉及资源分配的公共政策 管理者应考虑公众的风险意识吗?17Chinese Evidence-Based Medicine CenterChiCC Copyright问题2：致命的差异与伦理问题 上市前：证据常来自小样本临床试验，研究对 象经过严格筛选，观察时期短；更关注有效性 ；医生经过专门培训;部分厂家伪造数据 上市后：
9、少有厂家继续投资于临床试验或其他 研究，缺乏计算ADR率的统计数据；药物使用对 象扩大；处方医生多未被培训 有禁忌症或不符合上市前纳入研究对象的人群 能否使用该药物？若无替代药品，怎么办？18Chinese Evidence-Based Medicine CenterChiCC Copyright提高ADR报告新途径：临床试验注册 ChiCTR于7月25日正式成为WHO ICTRP Primary Register 全球第4个 发展中国家第1个 WHO陈冯富珍总干事发来贺信 我国中央人民政府官方网站，新华社、健康报等国家媒 体报道 作用： 1）查重纠错； 2）授予国际唯一注册号；是在世界一流杂
10、志发表的前提 3）参与临床试验者和公众有权知道所有效果和风险结果 4) 提高公信度、透明度，接受公众监督19Chinese Evidence-Based Medicine CenterChiCC Copyright陈 冯 富 珍 博 士 贺 信20Chinese Evidence-Based Medicine CenterChiCC Copyright中央人民政府官方网站中国和印度加入世卫组织国际临床试验注册平台 中央政府门 户网站 2007年07月25日 来源：新华 社【字体：大 中 小】【E-mail推荐】 新华社日内瓦月日电（记者 杨伶）世界卫生组织 日宣布，吸纳中国和印度加入其国际临
11、床试验注册平台，以促 进在中印两国实施的临床试验对公众更加负责。 世卫组织在新闻公报中说，中国临床试验注册中心成立于 年，是继澳大利亚临床试验注册中心等之后的世界第四 个一级注册机构。印度临床试验注册系统则于上周刚刚启动。 这些注册机构将向世卫组织国际临床试验注册平台数据库输送 信息，以供全球检索。21Chinese Evidence-Based Medicine CenterChiCC CopyrightChiCTR网站：http:/www.chictr.org22Chinese Evidence-Based Medicine CenterChiCC Copyright问题3：如何应对挑战？
12、 人口老龄化与慢性疾病：长期用药，多药合用长期安全性？耐药性 正确认识预防为主的意义 患者更关注生命质量：自我保护意识提高，药物安全性标准提高：长期有效性长期安全性长期经济性长期依从性23Chinese Evidence-Based Medicine CenterChiCC Copyright问题4 上市前评价结果在多大程度上可推广到上市后？ 哪些因素/问题影响非临床评价结果的可靠性和可推广性？ 有何办法提高上市后评价的可靠性和推广性？ 循证医学对提高上市后药品安全性研究有无作用？ 发达国家药物警戒数据用于发展中国家的差异：发达国家药物警戒网络健全，发展中国家缺乏；发展中国家的疾病谱和模式可能
13、因环境和基因影响而不同24Chinese Evidence-Based Medicine CenterChiCC Copyright问题5 药物安全性评估不同于有效性评估 对药物风险评估的生物统计学和流行病学 方法远不如有效性评估成熟 缺乏药品ADR风险因素估计和验证的标准 方法 大多药物ADR数据为自愿报告，无法获取 计算发生率的分母人群数量25Chinese Evidence-Based Medicine CenterChiCC Copyright1. 药物评价过程药学研究药理学研究毒理学研究上市前临床试验 I-III期临床试验上市后研究 IV期及IV期后研究药品撤市EBM三、药物安全性评
14、价：研究设计与证据分级26Chinese Evidence-Based Medicine CenterChiCC Copyright RCT (poor application) 队列研究 (the best) 病例对照研究 (the best for rare ADR) 生态学研究 病例系列 病例报告 (the most common evidence for recall)2. 经典研究设计类型：27Chinese Evidence-Based Medicine CenterChiCC Copyright3.药物安全性评价：探索性流行病学设计类型 系统评价 (usually be base
15、d on observational studies)若采用系统评价来评估上市后药物安全性，选择文献时应该同时纳入随机对照试验和观察性研究的结果，甚至动物实验结果 巢式病例对照研究 病例队列研究 病例交叉研究 病例时间对照研究28Chinese Evidence-Based Medicine CenterChiCC Copyright4.安全性证据分级：不能套用有效性分级标准29Chinese Evidence-Based Medicine CenterChiCC Copyright评价AE/安全性的证据分级(供参考)LevelLevel 研究研究类类型型：安全性 or ADR 1a 1b 1
16、c同质 队列研究或病例对照研究的系统评 价 以人群为基础的队列研究或病例对照研究(可信区间窄 ） 全或无病案系列，大样本多中心RCT 2a2b2c小样本RCT 临床对照试验 或以医院为基础的队列研究以医院为基础的病例对照研究 3a 3b生态学研究 病例系列或病例报告 4基于个人经验 未经严 格论证 的专家意见 5动物实验 或体外实验 Source: 中国循证医学中心，李幼平，王莉，文进30Chinese Evidence-Based Medicine CenterChiCC Copyright上市后药物安全性评价研究类型与证据质量证据来源证据质量适用性系统评价好好 RCT好差队列研究好好病例对照研究较好很好 上市后监测(自 愿报告、数据库 链接等)取决于监测系统 完善实施质量好Sourc
