注射用无菌粉药剂

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1、第五节第五节 注射用无菌粉末注射用无菌粉末 注射用无菌粉末又称粉注射用无菌粉末又称粉 针，临用前用灭菌注射针，临用前用灭菌注射 用水溶解后注射，是一用水溶解后注射，是一 种常见的注射剂型。种常见的注射剂型。 该剂型适用于在水中不该剂型适用于在水中不 稳定的药物，特别是对稳定的药物，特别是对 湿热敏感的抗生素及生湿热敏感的抗生素及生 物技术药物。物技术药物。一一 、概述、概述 1.1.注射用无菌粉末的分类注射用无菌粉末的分类 注射用无菌粉末生产工艺不同注射用冷冻干燥制品：是将灌装了的药 液的安瓿进行冷冻干燥后封口而得。常 用于生物制品，如辅酶A等。注射用无菌粉末分装产品：是将已经用 灭菌溶剂法或

2、喷雾干燥法精制而得的无 菌药物粉末在避菌条件下分装而得。常 见抗生素药品，如青霉素等。 2.2.注射用无菌粉末的质量要求注射用无菌粉末的质量要求 除应符合除应符合中国药典中国药典对注射用原料药物的各项对注射用原料药物的各项 规定外，还应符合下列要求：规定外，还应符合下列要求： 粉末无异物，配成溶液或混悬液后澄明度检查粉末无异物，配成溶液或混悬液后澄明度检查 合格；合格； 粉末细度或结晶度应适宜；粉末细度或结晶度应适宜； 无菌、无热原。无菌、无热原。n注：由于多数情况下，制成粉针的药物稳 定性较差，因此，粉针的制造一般没有灭菌 过程，因而对无菌操作具有较严格的要求， 特别是灌封等关键操作，最好采

3、用层流洁净 措施，以保证操作环境的洁净度。二、注射用无菌分装品二、注射用无菌分装品 检测内容：检测内容： 在制定合理的生产工艺之前，首先应对药在制定合理的生产工艺之前，首先应对药 物的理化性质进行检测。物的理化性质进行检测。 物料的稳定性，以确定产品最后能否进物料的稳定性，以确定产品最后能否进 行灭菌处理；行灭菌处理； 物料的临界相对湿度。生产中分装室的物料的临界相对湿度。生产中分装室的 相对湿度必须控制在药品的临界相对湿度相对湿度必须控制在药品的临界相对湿度 以下，以免吸潮变质；以下，以免吸潮变质； 物料的粉末晶型与松密度等，使之适于物料的粉末晶型与松密度等，使之适于 分装。分装。（一）无菌

4、粉末的分装及其主要设备（流程图详见（一）无菌粉末的分装及其主要设备（流程图详见 P118P118图图4-154-15）1.1.原材料的准备原材料的准备 无菌原料可用灭菌结晶法或喷雾干燥法制备，必要时进行粉无菌原料可用灭菌结晶法或喷雾干燥法制备，必要时进行粉 碎，过筛等操作，在无菌条件下制得符合注射用的无菌粉末碎，过筛等操作，在无菌条件下制得符合注射用的无菌粉末 。安瓿或玻瓶以及胶塞的处理按注射剂的要求进行，但均需。安瓿或玻瓶以及胶塞的处理按注射剂的要求进行，但均需 灭菌处理。灭菌处理。2.分装 分装必须在高度洁净的无菌室中按无菌操作法进行，分装后 小瓶应立即加塞并用铝盖密封。药物的分装及安瓿的

5、封口宜在局部 层流下进行。目前分装设备有插管分装机、螺旋自动分装机、真空 吸粉分装机等。 3.3.灭菌及异物检查灭菌及异物检查 对于耐热的品种，如青霉素，一般可按前述条件对于耐热的品种，如青霉素，一般可按前述条件 进行补充灭菌；对于不耐热品种，必须严格无菌进行补充灭菌；对于不耐热品种，必须严格无菌 操作。操作。 异物检查一般在传送带上目检。异物检查一般在传送带上目检。X光异物检查装置T.G.C.M.灭菌（二）无菌分装工艺中存在的问题及解决办法（二）无菌分装工艺中存在的问题及解决办法 装量差异装量差异 物料流动性差是其主要原因。物料含水物料流动性差是其主要原因。物料含水 量和吸潮以及药物的晶态、

6、粒度、比容以及机械量和吸潮以及药物的晶态、粒度、比容以及机械 设备性能均会影响流动性，进而影响装量。设备性能均会影响流动性，进而影响装量。 澄明度问题澄明度问题 无菌度问题无菌度问题 吸潮变质吸潮变质 一般认为是由于胶塞透气性和铝盖松动一般认为是由于胶塞透气性和铝盖松动 所致。所致。实验室型澄明度检测仪在线型澄明度检测仪检测范围： 0.03 - 50000ppb 三、注射用冻干制品三、注射用冻干制品 （一）冻干无菌粉末的制备工艺（一）冻干无菌粉末的制备工艺 1.1.冷冻干燥流程图（详见冷冻干燥流程图（详见P122 4-17P122 4-17图）图）分装好药液的安瓿或小瓶预冻升华干燥再干燥 2.

7、2.制备工艺制备工艺 （1 1）预冻）预冻：是恒压降温过程。温度一般应降至产是恒压降温过程。温度一般应降至产 品共熔点以下品共熔点以下10-2010-20以保证冷冻完全，否则会以保证冷冻完全，否则会 在减压过程中产生沸腾冲瓶现象，使制品表面不在减压过程中产生沸腾冲瓶现象，使制品表面不 平整。平整。 （2 2）升华干燥：）升华干燥：升华干燥首先是恒温减压过升华干燥首先是恒温减压过 程，然后在抽气条件下，恒压升温，使固体水程，然后在抽气条件下，恒压升温，使固体水 升华逸出。升华逸出。升华干燥1.一次升华法 适用于共熔点为-10-20 的制品，且粘度不大。操作方法：首先将预冻后的制品减压，待真空度达

8、到一定 值后，启动加热系统缓缓加热，使制品中的冰升华，升华温度为 -20 ，药液中的水分基本除去。2.反复冷冻升华法 本法常用于结构复杂、粘度大及熔点较低的 制品，如蜂蜜、蜂王浆。操作方法：和一次升华法不同的只是在预冻过程须在共熔 点和共熔点以下20 之间反复升降预冻，而不是一次降温完成 。 （二）冷冻干燥中存在的问题及处理方法（二）冷冻干燥中存在的问题及处理方法 1.1.含水量偏高含水量偏高 装入容器的药液过厚，升华装入容器的药液过厚，升华 干燥过程中供热不足，冷凝器温度偏高或干燥过程中供热不足，冷凝器温度偏高或 真空度不够，均可导致含水量偏高。可采真空度不够，均可导致含水量偏高。可采 用用

9、旋转冷冻机旋转冷冻机及其他方法解决。及其他方法解决。 2.2.喷瓶喷瓶 如果供热太快，受热不均匀或预冻不完全，则易如果供热太快，受热不均匀或预冻不完全，则易 在升华过程中使制品部分液化，在真空减压条件在升华过程中使制品部分液化，在真空减压条件 下产生喷瓶。下产生喷瓶。必须控制预冻温度在熔点以下必须控制预冻温度在熔点以下10-10- 20 20 ，同时加热升华，温度不宜超过共熔点。，同时加热升华，温度不宜超过共熔点。 3.3.产品外形不饱满或萎缩产品外形不饱满或萎缩 一些粘稠的药液由于结构过于致密，在冻干过程一些粘稠的药液由于结构过于致密，在冻干过程 中内部水蒸气逸出不完全，冻干结束后，制品会中

10、内部水蒸气逸出不完全，冻干结束后，制品会 因潮解而萎缩，因潮解而萎缩，通常在处方中加入适量的甘露醇通常在处方中加入适量的甘露醇 、氯化钠等填充剂，并采取反复预冻法，改善制、氯化钠等填充剂，并采取反复预冻法，改善制 品通气性，产品外观即可改善。品通气性，产品外观即可改善。四、典型冻干无菌粉末处方及制备工艺分四、典型冻干无菌粉末处方及制备工艺分 析析 注射用辅酶注射用辅酶A A无菌冻干制剂无菌冻干制剂 本品为体内乙酰反应的辅酶，有本品为体内乙酰反应的辅酶，有 利于糖、脂肪及蛋白质的代谢，利于糖、脂肪及蛋白质的代谢， 主要用于白细胞减少症，原发性主要用于白细胞减少症，原发性 血小板减少性紫癜及功能性

11、低热血小板减少性紫癜及功能性低热 。 制备制备 将上述各成分用适量注射用水溶解后，无菌过滤，分将上述各成分用适量注射用水溶解后，无菌过滤，分 装于安瓿中，每至装于安瓿中，每至0.5ml0.5ml，冷冻干燥后封口，漏气检，冷冻干燥后封口，漏气检 查即得。查即得。 处方处方 辅酶辅酶A 56.1A 56.1单位；水解明胶（填单位；水解明胶（填 充剂）充剂）5mg5mg；甘露醇（填充剂）；甘露醇（填充剂） 10mg10mg；葡萄糖酸钙（填充剂）；葡萄糖酸钙（填充剂） 1mg1mg；半胱氨酸（稳定剂）；半胱氨酸（稳定剂） 0.5mg0.5mg。 处方及工艺分析处方及工艺分析 静脉滴注：一次静脉滴注：一

12、次5050单位，一日单位，一日50-10050-100单位，临单位，临 用前用用前用5%5%葡萄糖注射液葡萄糖注射液500ml500ml溶解后滴注。肌溶解后滴注。肌 肉注射：一次肉注射：一次5050单位，一日单位，一日50-10050-100单位，临用单位，临用 前用生理盐水前用生理盐水2ml2ml溶解后注射溶解后注射 辅酶辅酶A A为白色粉末或微黄色粉末，有吸湿性，易为白色粉末或微黄色粉末，有吸湿性，易 溶于水，不溶于丙酮、乙醚、乙醇，易被空气、溶于水，不溶于丙酮、乙醚、乙醇，易被空气、 过氧化氢、碘、高锰酸钾等氧化成无活性二硫化过氧化氢、碘、高锰酸钾等氧化成无活性二硫化 物，故在制剂中加入

13、半胱氨酸等，用甘露醇、水物，故在制剂中加入半胱氨酸等，用甘露醇、水 解明胶等作为赋形剂。解明胶等作为赋形剂。 辅酶辅酶A A在冻干工艺中易丢失效价，故投料量应酌在冻干工艺中易丢失效价，故投料量应酌 情增加。情增加。第六节概述分类眼用制剂指直接用于眼部 发挥治疗作用的无菌制剂眼用液体制剂（滴眼剂） 眼用固体制剂制剂（眼膜 剂）眼用半固体制剂（眼 膏剂） 优点：1给药方便，简单，经济 2可避免首关效应 3 对于免疫反应不敏感，适用于蛋白质类，肽类药物缺点：1眼睛感觉很敏感，如果药物有刺激，不仅会 损伤组织，而且会引起流泪 2眼部用药流失量大容量 小 3眼用制剂在眼部停留时间短，停留时间长的又对 视

14、线有障碍，因此给眼角膜用药造成了困扰药物吸收途径角膜渗透途径：为眼部用药的有效途径。角 膜房水虹膜睫状肌局部血管网局部 作用结膜吸收途径：是药物通过眼进入人体循环 的途径，其全身作用。结膜巩膜眼球后部 结膜血管网进入人体循环。脂溶性药物一般 经角膜吸收。亲水性药物及蛋白质多肽类药物 不易经过角膜，主要通过结膜和巩膜途径吸收影响吸收的主要因影响吸收的主要因 素素角膜的渗透性：油水分配系数角膜前影响因素：鼻泪导管排出，溢出渗透促进剂的影响给药方法：滴入，注射给药滴眼剂滴眼剂 概念：直接用于眼部的无菌外用液体制概念：直接用于眼部的无菌外用液体制 剂剂 特点：可供抗菌抗炎收敛局麻保护诊断特点：可供抗菌

15、抗炎收敛局麻保护诊断 等。属于外用液体制剂，由于眼睛的解等。属于外用液体制剂，由于眼睛的解 剖生理特点及黏膜组织较为娇嫩，故要剖生理特点及黏膜组织较为娇嫩，故要 求高于普通外用液体制剂。求高于普通外用液体制剂。滴眼剂滴眼剂的质量要求滴眼剂的质量要求 无菌：用于眼外伤或术后的眼用制剂要求无菌：用于眼外伤或术后的眼用制剂要求 绝对无菌，并不得加入抑菌剂。一般滴眼绝对无菌，并不得加入抑菌剂。一般滴眼 剂要求无致病菌，要加抑菌剂剂要求无致病菌，要加抑菌剂 可见异物：玻璃等可见异物可能对眼睛造可见异物：玻璃等可见异物可能对眼睛造 成刺激或伤害，可见异物的检查法应符合成刺激或伤害，可见异物的检查法应符合

16、规定。规定。 金属性异物：金属性异物可能对眼睛造成金属性异物：金属性异物可能对眼睛造成 刺激或严重损伤，眼用半固体制剂不得有刺激或严重损伤，眼用半固体制剂不得有 金属性异物金属性异物滴眼剂的质量要求滴眼剂的质量要求 pHpH：pHpH不当可引起刺激性，增加泪液的分泌，导不当可引起刺激性，增加泪液的分泌，导 致药物迅速流失，甚至损伤角膜。正常眼睛了耐致药物迅速流失，甚至损伤角膜。正常眼睛了耐 受的受的pHpH范围为范围为5-9,6-85-9,6-8无不适感觉，小于无不适感觉，小于5 5或大于或大于 11.411.4有明显的刺激有明显的刺激 渗透压摩尔浓度：应与泪液等渗渗透压摩尔浓度：应与泪液等渗 粘度：适宜粘度为粘度：适宜粘度为4.0-5.0 Ps.s4.0-5.0