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1、Department of Medical Oncology, Jiangsu Province Institute of Cancer Research大肠癌个体化治疗 实践与探讨江苏省肿瘤医院内科 陆建伟概 述大肠癌是常见恶性肿瘤之一，在世界范围内西方发达国家为明显高发地区，美国大肠癌发病率至今仍居其肿瘤发病的第三位。我国大肠癌发病率在80年代初远低于美国，约相差3倍以上。但近年来我国大肠癌发病率增长幅度呈持续上升趋势，大城市的发病率已达恶性肿瘤发病的第三位、农村为第五位，均较20年前增高。20062008年，江苏省肿瘤医院收住大肠癌新病例数：外科：1113例；内科：1216例；放疗科：2
2、85例近半个世纪来，尽管外科手术学有了很大进步，但大肠癌的生存率仍没有较大提高。大约33%的病人会出现复发，近半数病人死于转移。化疗已成为大肠癌综合治疗的一个重要组成部分。 已经批准用于大肠癌治疗的药物 agentCommercial name5-fluorouracil5-fluorouracilFolinic acidLeucovorinIrinotecanCampto or CamptosarOxaliplatinEloxatinBevacizumabAvastinCetuximabErbituxS1CapecitabineXelodaUracil/tegafurUFTRaltitrex
3、ed羟羟基喜树树碱HCPT概 述概 述化疗药物在毒性和抗瘤作用方面表现出明显的个体差异，因此对具体的个体而言，就很难选择出最佳的治疗方案。遗传变异是影响治疗疗效和毒性的一个重要因素。药物代谢酶、膜运转蛋白、治疗靶点相关基因编码发生的遗传改变是鉴别药物异常药代学或药效学高危病人的有效工具。 氟尿嘧啶相关代谢酶基因多态 与大肠癌化疗疗效的关系5氟尿嘧啶是治疗大肠癌最有效、最常用的化疗药物之一。与其它药物组成了多种有效的化疗方案。LF、FOLFOX、FOLFRI方案 FdUMP: 5-氟尿嘧啶脱氧核苷5-单磷酸盐 FdUrd: 5-氟尿嘧啶脱氧核苷 MS:蛋氨酸合酶 MTHFR: 亚甲基四氢叶酸还原
4、酶 THF: 四氢叶酸 TK: 胸腺嘧啶脱氧核苷激酶 TP: 胸腺啶磷酸化酶 TYMS(TS): 胸苷酸合成酶 5,10-CH2-THF: 5,10-亚甲基四氢叶酸 5-CH3-THF: 5-甲基四氢叶酸 5-FU: 5-氟尿嘧啶 DHF: 二氢叶酸; DHFR:二氢叶酸还原酶 DHFU: 二氢氟尿嘧啶 DPYD: 二氢嘧啶脱氢酶 dTMP: 脱氧胸苷5-单磷酸盐 dUMP: 脱氧尿苷5-单磷酸盐5氟尿嘧啶代谢途径胸苷酸合成酶（TS）基因多态与5FU疗效 关系与5FU化疗疗效相关的基因多态存在于TS基因的5区和3UTR区。TS基因起动子5区的28bp序列重复多态(TS2R 和TS3R) 将影响
5、基因的表达。2R表现为TS基因低表达，3R表现为TS基因高表达。3区6bp表现出细胞内TS基因低表达。3R/3R的mRNA表达是2R/2R的36倍。3R/3R的mRNA表达是2R/3R的21倍。2856的3R等位基因上存在GC的单核苷酸多态，2R/3G、3C/3G、3G/3G) mRNA高表达，2R/2R、2R/3C 、 3C/3C mRNA低表达。 TS基因多态种族差异Association between genotypes and response to chemotherapy in the 80 patients No. of patients (%) Genotypes No. o
6、f patients (%) Respondersa (N=34) Non-respondersa (N=46) P-value TS 5-UTR 2R/2R 16 (20)10 (30)6 (13) 2R/3R 38 (47)14 (40)24 (52)0.193R/3R 26 (33)10 (30)16 (35) TS 5-UTR b 2R/2R, 2R/3C, 3C/3C 48 (60)26 (76)22 (48)0.011 2R/3G, 3C/3G, 3G/3G 32 (40)8 (24)24 (52) TS 3-UTR -6/-6 30 (38)11 (32)19 (41) -6/+
7、6 40 (50)20 (59)20 (44)0.37+6/+6 10 (12)3 (9)7 (15) Liver-only metastatic colorectal cancer patients and thymidylate synthase polymorphisms for predicting response to 5-fluorouracil-based chemotherapy 。Br J Cancer. 2008 Sep 2;99(5):716-21. 亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因 多态与5FU疗效关系MTHFR基因最常见的是C677T和A1298C多态。前者在
8、677位点发生CT改变，使酶活性显著降低，后者在1298位 点发生AC改变，也影响酶的活性，多态使体内5，10-MTHF水平升高，增强5-FU的抗瘤作用。结肠癌和乳腺癌细胞株的实验室研究中发现MTHFR基因C677T的多 态性将影响叶酸的浓度和在细胞内的分布，同时改变癌细胞的生 长和对化疗的敏感性。因此研究MTHFR基因的多态性对预测癌细胞对5-FU的敏感性可能具 有较高的临床价值。 KaplanMeier survival curves for patients in relation to (a) MTHFR C677T polymorphism (log rank=0.01, p=0.9
9、2) and(b) MTHFR A1298C polymorphism (log rank=10.67, p=0.001) KaplanMeier survival curves for patients after 5-FU-based chemotherapy (n=135) in relation to the MTHFR C677T genotypes (log rank=3.86, p=0.05) and MTHFR A1298C genotypes (log rank=6.82, p=0.009) Association of polymorphisms MTHFR C677T a
10、nd A1298C with risk of colorectal cancer, genetic and epigenetic characteristic of tumors, and response to chemotherapy . Int J Colorectal Dis. 2010 Feb;25(2):141-51 MTHFR Gene Polymorphism and Response (79 patients )MTHFR, methylenetetrahydrofolate reductase. 95% CI: 1.54 to 14.2, P=.010*Grade 3 to
11、 4 6 5.5 Grade 0 to 2 7 1.2 Diarrhea OR:3.3 , 95% CI: 0.9 to 12.3 , P =NS*Grade 3 to 4 3 5.1 Grade 0 to 2 10 1.6 Mucositis OR: 5.8 , 95% CI: 1.71 to 19.4 , P =.013*Grade 3 to 4 4 7.7 Grade 0 to 2 9 1.4 Leucopenia OR: 10.19 , 95% CI: 3.0 to 35.1 , P =.0021*Grade 3 to 4 4 12.5 Grade 0 to 2 9 1.4 *Comp
12、ared with DPYD wt/wt.Role of genetic and nongenetic factors for fluorouracil treatment-related severe toxicity: a prospective clinical trial by the German 5-FU Toxicity Study Group J Clin Oncol. 2008 May 1;26(13):2131-8 乳清酸磷酸核糖转移酶基因多态 在5FU转化为有活性核苷酸的磷酸化过程中乳清酸磷酸核糖转移酶（Orotate Phosphoribosyltransferase，
13、OPRT）起着重要的作用。5FU通过乳清酸磷酸核糖转移酶等一系列酶转换为5-氟-2-脱氧尿苷酸盐或者磷酸化为 活性代谢产物三磷酸氟脲嘧啶。三磷酸氟脲嘧啶被广泛的内装在RNA（即F-RNA）中，破坏 正常RNA的加工处理和功能发挥。已有报道，在一小鼠模型中，5-FU诱导的胃肠毒性与F-RNA有关，而与5-氟-2-脱氧尿苷 酸盐的水平无关。此外，奥特拉西，一个乳清酸磷酸核糖转移酶的抑制剂，能减少氟脲糖苷磷酸盐的水平， 随之小肠中F-RNA减少70%，以及胃肠道毒性减少。综合这些结果，应该考虑到在乳清酸磷酸核糖转移酶在正常小肠中的表达与5-FU诱导的胃 肠道毒性有关。对日本乳清酸尿症患者进行urid
14、ine phosphorylase缺乏的分子研究显示与疾病相关三种 单核苷酸多态性 ，其中乳清酸磷酸核糖(基)转移酶Gly213Ala的多态现象可能能预测5-FU 诱导的毒性。 小样本分析发现Ala/Ala基因型患者34度腹泻发生率为100，而Gly/Gly基因型仅为2 7。 UGT1A1多态与CPT11化疗的副反应性关系CPT-11 在体内通过羧酸酯酶的作用转化为活性代谢产物SN-38，肝脏内的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）使SN-38转化为极性更强的失活化合物葡萄糖醛基化SN-38。腹泻和白细胞减少症是CPT-11的主要不良反应，与SN-38的水平正相关。UGT1A1的表
15、达具有很高的变异。研究显示SN-38的葡萄糖醛基化率在不同个体中的差异最高达50倍。最常见的变异为在启动子去TATA盒中插入一个双核苷酸（TA），产生等位基因UGT1A128，它可使SN-38的葡萄糖醛基化下降，从而引起体内活性SN-38的显著升高，增加毒副作用发生和程度。也有研究发现严重的毒性反应只发生在携带UGT1A128杂合子和UGT1A128纯合子患者，UGT1A1基因型与中性粒细胞绝对计数显著相关。回顾性研究发现：在出现严重的腹泻或中性粒细胞减少患者中，15%病例为UGT1A128纯合子或31%为杂合子携带者。无明显毒副反应发生的患者中UGT1A128纯合子和杂合子携带者分别仅占3%
16、和11%。因此，对患者进行UGT1A1基因型的鉴定，有助于临床对CPT-11严重毒副反应的预测。UGT1A1 status correlation with irinotecan-associated toxicity and treatment efficacy AuthornTumourCTX scheduleUGT1A1nHaematotoxicity grade 3/4Delayed diarrhoeag rade 3/4Cote et al.89 CRC CPT-11 180 mg/m2 q2w +5-FU/LV WT (6/7) (7/7) 42 50 8 16 25 50 P = 0.06 1627 25 P = 0.31 Rouits et al.75 CRC CPT-11 85 mg/m2
