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1、炎症与胰岛素抵抗 及ARB的作用主要内容1. 炎症和动脉粥样硬化 2. 炎症和胰岛素抵抗 3. ACEI / ARB 抗糖尿病机制 4. PPARr与安博维基础研究 5. ARB肾脏保护的剂量研究什么是什么是炎症炎症？炎症先天免疫系统： 慢性、亚临床性炎症参与成分： 非特异性炎症细胞：单核细胞、巨噬细胞、 脂肪细胞 细胞炎症因子：TNF-a、IL-6、IL-1 急性反应物质：CRP、纤维蛋白原、类粘蛋 白、-抗胰蛋白酶、结合珠蛋白、铜蓝蛋白 、 -酸性糖蛋白、胰淀素A、唾液酸 等炎症的病理生理作用 急性过程：组织损伤修复 长期、慢性、亚临床性炎症：胰岛素抵抗、代谢综合征、2型糖尿病、 动脉粥样
2、硬化（心脏病）、肥胖炎症参与动脉粥样硬化斑块 形成的全过程心血管疾病的病理生理学基础：动脉粥样硬化炎症内皮功能异常危险因素遗传因 素动脉粥样硬化: 进展性系统性/全身疾病CRP=C-reactive protein; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol.Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.单核细胞LDL-C黏附分子巨噬细胞泡沫细胞氧化的 LDL-C斑块破裂平滑肌细胞CRP斑块不稳定 和血栓形成氧化炎症内皮功能受损动脉粥样硬化的
3、发生和发展：启动过程内皮损伤内皮损伤LDL进入内皮下LDL氧化炎症因子，黏附分子单核细胞进入内皮下MCP-1（单核细胞趋化蛋白-1）分化为巨噬细胞清除氧化的LDLn炎症是修复信号！纤维化是修复 结果。 巨噬细胞分泌的细胞因子如PDGF 使平滑肌细胞迁移到血管表面 TNF-使平滑肌细胞成为成纤维细胞分泌各种纤维纤维帽炎症阶段在动脉粥样硬化形成中： 巨嗜细胞 PDGF（血小板源性生长因子） FGF TNF- ，TGF- ，转化生长因子 EGF（内皮细胞源性生长因子） 作用： 平滑肌细胞转变成成纤维细胞分泌各种纤维 ，形成脂质核心表面的纤维帽 纤维化是修复的结果 CVD事件：斑块破裂、血栓形成的结果
4、斑块破裂 炎症是诱发斑块破裂的主因之一（同时血管壁弹力 、结构破坏，在血流动力学作用下，易破） 证据： 破裂处：活化的炎症细胞浸润巨嗜细胞能诱导平滑肌凋亡、分泌MMP降解纤维帽T淋巴细胞分泌TNF- 抑制平滑肌细胞合成胶原蛋白，并刺激巨噬细胞表达MMP，纤维帽 变薄破裂主要内容1. 炎症和动脉粥样硬化 2. 炎症和胰岛素抵抗 3. ACEI / ARB 抗糖尿病机制 4. PPARr与安博维基础研究 5. ARB肾脏保护的剂量研究胰岛素的生理作用胰岛素的生理作用1. 代谢调节作用：通过 IR-IRS-PI3K信号传导途 径，介导葡萄糖、蛋白质、脂肪的代谢。是体 内唯一的降糖激素。2. 抗动脉粥
5、样硬化作用：生理水平的胰岛素浓度 ，通过 IR-IRS-PI3K信号传导途径，具有一定 的抗炎、抗动脉粥样硬化作用3. 组织增殖作用：通过IR-Shc-Ras-MAPK信号传导 途径，介导组织增殖的信号传导。在不适当高 胰岛素血症或选择性胰岛素抵抗时，有致动脉 粥样硬化的作用。胰岛素的信号传导和生理作用“ “选择性选择性” ”胰岛素抵抗的概念胰岛素抵抗的概念 定义：胰岛素介导葡萄糖、蛋白质、脂肪代谢的信号传导途径（IR-IRS-PI3K)发生障碍（代谢性胰岛素抵抗），但介导组织增殖的信号传导途径（IR-Shc-Ras-MAPK)正常,甚至加强（高胰岛素血症）选择性胰岛素抵抗的作用PI-3KMA
6、PKShc激活Ras/Rho细胞增殖代谢作用 eNOS生成 VSMC分化其它生长因子 AngIRIR高胰岛素血症胰岛素受体“选择性”胰岛素抵抗的后果 葡萄糖代谢过程降低糖尿病 降低胰岛素抗动脉粥样硬化的作用 增强高胰岛素血症致抗动脉粥样硬化的作用共同土壤：炎症共同土壤：炎症/ /胰岛素抵抗胰岛素抵抗 型糖尿病和动脉粥样硬化是炎症/胰岛素 抵抗的不同结局 炎症/胰岛素抵抗是型糖尿病和动脉粥样 硬化的共同基础TNF-a炎症的信号传导炎症的信号传导炎症致胰岛素抵抗的分子机制炎症：共同土壤的起始炎症：共同土壤的起始炎症主要内容1. 炎症和动脉粥样硬化 2. 炎症和胰岛素抵抗 3. ACEI / ARB
7、 抗糖尿病机制 4. PPARr与安博维基础研究 5. ARB肾脏保护的剂量研究Ang的作用 干扰胰岛素IR-IRS-PI3K途径 激活NF-B 增加氧化应激、减少一氧化氮（NO） 抑制脂肪分化、促进脂肪因子的合成、释放(TNF-) 抑制GLUT-4的生成和激活 增加交感神经活性 收缩血管、减少血流、升高血压AT激活PTP-1B和NF-B、导致胰岛素抵抗JAK2P50P65P50P65PKAcIB PKAcIBPTP-1BIRS-1PI3K胰岛素代谢功能激活NF-B失活NF-B胰岛素 AT炎症反应AT抑制脂肪细胞分化脂肪因子TNF-/IL-6血管紧张素抑制 I-B的表达血管紧张素诱导人体血管平
8、滑肌细胞白细胞介素6的生成Ang减少胰岛素受体酪氨酸磷酸化抑制RAS系统可预防2型糖尿病！ 作用机制？改善胰岛素抵抗？ 促进胰岛素分泌？抑制RAS系统可预防2型糖尿病？抑制抑制 肾素肾素- -血管紧张素血管紧张素 系统系统 防止糖尿病防止糖尿病HOPEHOPE (Heart Outcomes (Heart Outcomes Prevention Evaluation): Prevention Evaluation): 在心血管高危病人中，雷米普利组在心血管高危病人中，雷米普利组 较安慰剂组，新发糖尿病减少较安慰剂组，新发糖尿病减少 32%32%LIFELIFE (Losartan interv
9、ention for Endpoint (Losartan intervention for Endpoint Reduction in Hypertension): Reduction in Hypertension): 在高血压伴左室肥厚病人中，氯沙坦组较阿替在高血压伴左室肥厚病人中，氯沙坦组较阿替 洛尔组，新发糖尿病减少洛尔组，新发糖尿病减少25%25% CHARM CHARM (Candesartan in Heart(Candesartan in Heart Failure: Assessment ofFailure: Assessment of Reduction in Morta
10、lity andReduction in Mortality and Morbidity): Morbidity): 在心衰病人中，坎地沙坦组新发糖在心衰病人中，坎地沙坦组新发糖 尿病减少尿病减少40%40% VALUE VALUE (Valsartan Antihypertensive(Valsartan Antihypertensive Long-Term Use Evaluation):Long-Term Use Evaluation):在高血压病人中，缬沙坦组较氨氯地平组，在高血压病人中，缬沙坦组较氨氯地平组，新发糖尿病减少新发糖尿病减少23%23% 血管紧张素血管紧张素IIII受体拮
11、抗剂的作用机制受体拮抗剂的作用机制血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素血管紧张素 I IATAT1 1 受体受体缓激肽缓激肽失活多肽失活多肽血管紧张素II AT1受体拮抗剂 NO 释放 血管舒张 抗增生ACEACE 抑制剂抑制剂替代通路替代通路ATAT2 2 受体受体恶性循环恶性循环血压升高血压升高血管壁增厚血管壁增厚钠与钠与 水滞留水滞留交感神经交感神经 兴奋兴奋促进作用促进作用血管收缩血管收缩血管紧张素 II交感神经交感神经 兴奋兴奋阻断RAS的作用(ARB/ACEI)血流动力学作用：增加骨骼肌和胰腺组织的 血流（缓激肽和抗AT作用) 非血流动力学的作用： 1.促进胰岛素信号传导(IR-IR
12、S-PI3K)、增加胰岛素 敏感性 2.增加葡萄糖转运子-4的表达和活性 3.增加脂联素的水平 4.降低TNFa、IL-6等水平 ARB激活PPAR阻断RAS系统改善血流状态骨骼肌、胰腺血流增加？ 葡萄糖代谢增加？ARBARB促进脂肪细胞分化，增加 胰岛素敏感性ARB改善胰岛素抵抗JAK2P50P65P50P65PKAcIB PKAcIBPTP-1BIRS-1PI3K胰岛素代谢功能激活NF-B失活NF-B胰岛素 AT炎症反应ARB胰岛素分泌缺陷2型糖尿病胰岛素抵抗2 2型糖尿病发病的两大中心环节型糖尿病发病的两大中心环节IRS-2丝氨酸/苏氨酸磷酸化 导致B细胞凋亡主要内容1. 炎症和动脉粥样
13、硬化 2. 炎症和胰岛素抵抗 3. ACEI / ARB 抗糖尿病机制 4. PPARr与安博维基础研究 5. ARB肾脏保护的剂量研究基础研究：基础研究：PPARPPARg g 过氧化物酶增殖体活化受体过氧化物酶增殖体活化受体 葡萄糖摄取 逆转代谢综合征脂肪细胞 炎症因子 抗炎症因子胰腺 B细胞保护 血管 动脉硬化 血压肾脏 蛋白尿眼 新血管形成核受体 PPARs基础研究：基础研究：PPARPPARg g 激动剂激动剂 被批准用于治疗被批准用于治疗2 2型糖尿病型糖尿病高密度脂蛋白高密度脂蛋白Pioglitazone Actos (Lilly/Takeda)Rosiglitazone (Av
14、andia - GSK)NOOHOSONOHSO脂肪酸 甘油三酯胰岛素敏感胰岛素敏感安博维（厄贝沙坦）： 新型的AT1受体阻断剂安博维的分子结构：AB基础研究：厄贝沙坦（安博维）分子基础研究：厄贝沙坦（安博维）分子 模型模型- PPAR- PPAR 配体配体结结合区合区 (LBD)(LBD)厄贝沙坦激活 PPAR-g 体外实验 Benson SC et al. Benson SC et al. HypertensHypertens 2004; 43: 993- 2004; 43: 993- 10021002 Circulation 2004; 109: 2054-2057Fold Activa
15、tionFold ActivationAP2AP2CD36CD36Tel Tel IrbIrb Can Val Olm Epro Los Exp Can Val Olm Epro Los ExpTel Tel IrbIrb Can Val Olm Epro Los Exp Can Val Olm Epro Los Exp01234012345AP2,CD36是两个PPARr的表达基因，能够体现对PPARr激活程度厄贝沙坦激活 PPAR-g 体外实验% of Mix-treated cells% of Mix-treated cellsaP2-mRNA ExpressionaP2-mRNA Ex
16、pressionmmol/Lmmol/L0.1 1000.1 1000.1 1000.1 1000.1 1000.1 1000.1 1000.1 1000.1 1000.1 100PioglitazonePioglitazone EprosartanEprosartanLosartanLosartanIrbesartanIrbesartanTelmisartanTelmisartan0100200300400500600Circulation 2004; 109: 2054-2057实验结果 ARB显示了对PPARr有激活作用 厄贝沙坦（安博维）和替米沙坦显示了很强 的PPARr的激活作用 小剂量的厄贝沙坦就能显示出很强的PPARr 的激活作用；而氯沙坦在只有在大剂
