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1、CCD药品认证管理中心质量风险管理与药品检查药品认证管理中心质量风险管理 (QRM)定义： v在整个产品生命周期中就药品的质量风险进行评估、 控制、沟通和审核的系统过程。 v与质量体系相结合，是一项指导科学性和实践性决策 用以维护产品质量的过程。药品认证管理中心药药品GMP（2010年修订订） 第二章 质质量管理 第四节节 质质量风险风险 管理 v第十三条 质质量风险风险 管理是在整个产产品生命周期中采 用前瞻或回顾顾的方式，对质对质 量风险进风险进 行评评估、控制 、沟通、审审核的系统过统过 程。 v第十四条 应应当根据科学知识识及经验对质经验对质 量风险进风险进 行 评评估，以保证产证产
2、品质质量。 v第十五条 质质量风险风险 管理过过程所采用的方法、措施、 形式及形成的文件应应当与存在风险风险 的级别级别 相适应应。质量风险管理 (QRM)药品认证管理中心4药品生命周期中的风险管理研究临床前 临床 上市质量 ICH Q9安全有效生产和销售GLP GCP GMP GDP/GSP生命周期中止药品认证管理中心危害定义：对健康造成的损害，包括由产品质量（安全性、有 效性、质量）损失或可用性问题所导致的危害。药品认证管理中心风险定义： v风险是危害发生的可能性及危害的严重性的集合体。 可能性：危害的可能性/频率。 严重性：危害的后果的严重程度。药品认证管理中心可能性高中低风险严重性风险
3、=可能性 x 严重性阶段 1: 风险要素药品认证管理中心阶段 2: 风险及可测性的相关性High riskLow detectabilityLow riskHigh detectability风险= 可能性 X 严重性严重性 R=P X S低可测性高风险高可测性低风险药品认证管理中心可能性、严重性、可测性 (PSD) P 危害发生的概率高危害很可能发生中危害可能发生低危害不太可能发 生极小危害发生的可能 性极小S 危害影响的严重程度严 重后果严重 非常重大的 GMP违规 可能对患者造成危害中 等后果严重程度中等 严重GMP违规 可能对患者造成不良影 响较 小非严重后果 轻微GMP违规 对患者无
4、不良影响D 可测性 检测控 制等级高通过控制很可能检测 出危害或其影响。中通过控制可能检测出 危害或其影响。低通过控制不太可能检 测出危害或其影响。无无适当的检测控制手 段质量风险管理程序启动质量风险管理程序风险评估风险控制质量风险管理程序的输出/结果风险回顾风险管理工具风险确认风险分析风险评价风险降低风险接受风险事件不可接受风险沟通药品认证管理中心风险评估-定义进行质量风险管理过程中，对用于支持风险决策的信息 进行组织的过程：包含危害的确认、以及这些危害相关 风险的分析和评估。药品认证管理中心风险评估 风险确认风险分析风险评价预估已确认危害的 风险系统的利用信 息确认潜在的 危害来源用定量或
5、定性的方法，比较 估计的风险与已知的风险标 准，以确定风险的级别。风险评估药品认证管理中心风险控制 风险降低风险接受为降低危害发生的可能性 和严重性所采取的措施接受风险的决定风险控制：执行风险 管理决定的措施风险控制药品认证管理中心风险沟通质量风险管理程序决策者与其他相关方在风险和风险管理 方面信息的共享。相关各方可在风险管 理程序的任意阶段进行交流。风险沟通药品认证管理中心风险回顾风险事件回顾并监控风险管理程序的输 出/结果。总结关于风险的新的 认知及经验。风险回顾药品认证管理中心l 基本的风险管理促进方法（流程图、 检查表、 过程映 射、因果图、 鱼骨图）l 故障模式与影响分析 (FMEA
6、)l 故障模式、影响及严重性分析(FMECA)l 故障树分析 (FTA)l 危害分析及关键控制点 (HACCP)l 危害可操作性分析 (HAZOP)l 初步危害分析 (PHA)l 风险分级和过滤l 其他统计支持工具风险管理工具风险管理工具药品认证管理中心17质量风险管理工具：过程图配料终混 沸螣 床干燥器包衣压片 包装 整粒混合 过筛 过筛Air空气Scale药品认证管理中心18v 片剂硬度因果关 系图片子硬度干燥磨粉制粒起始 物料压片包衣设施 因素操作者r温度/湿度重新压片主压片进料速度压片速度冲填深度n喷雾速度锅速度喷枪距离温度雾化压力重新干燥温度磨粉时间温度相对湿度气流振荡周期过筛速度筛
7、规格口径原料P.S. 工艺条件 LODHPMCMethoxyl Hydroxyl P.S. 干燥失重其它Syloid 乳糖包衣水黏合温度喷雾速度雾化方式压力出料切断速度混合速度终点动力 时间效期工具操作者培训分析方法取样其它料斗e质量风险管理工具：因果关系图（鱼骨图）药品认证管理中心定性风险优先等级风险类别 定义/等级低中高严重性对于危害的影 响低对于危害的影 响中等对于危害的影 响严重 发生的可能性很少发生零星发生经常发生 可发现性明显的，容易 的发现失败原 因在控制下有可 能发现失败的 原因几乎不容易发 现失败的原因药品认证管理中心定量分级RPN风险优先数量等级判定危害 :无法确保无菌操作
8、用数值范围表示高，中，低等级的风险测量范围 1-10RPNx严重性 x 发生的可能性 可测性 1-1000RPN范围药品认证管理中心v危害性: 最高10分 = 事件导致无法确保无菌操作因此其结果有 可能有对病人造成直接严重的影响 v 发生的可能性: 在A级环境中给胶塞填料桶中添加胶塞 - 频繁 = 每小时大于1次 8 -10 - 较小的频率= 每小时少于1次 4 -7 - 不频繁= 每班少于一次 1 -3 v可发现性: 对于微粒物质进行频繁检测将有利于提高可测性并降 低风险 - 对关键区域进行歇的人工检测 8 -10 - 对关键区域间歇的使用探头自动检测 4 -7 - 对关键区域使用连续不断的
9、专门探头自动检测 1 -3RPN:风险优先数量等级判定药品认证管理中心RPN:风险优先数量等级判定v RPN :计算这条分装线的每个操作 v危害: 可能无法确保无菌操作测量范围 1-10RPNx严重性 x 发生的可能性 可测性 100RPN范围药品认证管理中心风险评估v 确定问题: 准备一个简单的工艺描述和工艺流程图， 时常更新任何时候进行评估时所得的数据 v 风险鉴定: 对于每个操作单元各组确定有可能造成非 无菌操作或环境的潜在原因，操作失败的严重等级始 终为高。 v风险分析: 严重性, 发生的（可能性）和可测性分配 不同的值，对于事件原因和工艺程序失败的事件进行 风险评价 (SEV, OC
10、C, DEV 每栏分别用绿色，黄色和 红色表示这样从视觉上能够帮助一目了然)药品认证管理中心l 三个风险等级用于评价判定总体RPR, 并输入 RPR 一栏中， 并决定是否接受风险 (不包含降低 风险) 填写在 risk accepted 一栏中药品认证管理中心风险评估模型基于. Re f工艺步骤 操作单/ 元危害S E V/原因 程序失 败O C C现行的控制D E TR P R风险认 可建议采取的行动采取措 施后的 等级 S E VO C CD E TR P R1. 危害性2. 发生的可能性3. 可发现性4. 风险优先等级药品认证管理中心西林瓶冻干后扎盖的风险评估西林瓶冻干后扎盖的风险评估v
11、 目的 : 由于预期到监管要求将有更改 (EU GMP 修订版 附件1 2008，在A级环境中进行西林瓶扎盖， 2010年3月强制执行。EU GMP revised Annex 1 2008, capping vials in Grade A, in force March 2010) 对在非A级环境中对冻干后的西林瓶进行扎盖的操作的潜在风险进行评估。药品认证管理中心按照工艺步骤进行风险评估工艺流程图无菌灌装 v关键偏差或非一致性事件和相关的调查;药品认证管理中心怎样调查关键偏差v方法： 先看企业的程序规定 要求提供偏差的清单然后从中抽取关键偏差来进 行深入检查 v关注偏差调查的有效性和合理性
12、 v关键偏差应当被调查并且应当扩大调查批次的范围 对那些可能已经与特定的失败或偏差有关批次的进 行调查药品认证管理中心怎样调查关键偏差请大家考虑： 如何面对一个 没有偏差的企业？药品认证管理中心验证和确认v关注验证和确认系统（VMP） 方法：以检查设备确认为例 从中VMP选取设备来进行具体的检查 从现场检查过程中找出较关键的设备来调取药品认证管理中心验证和确认v重点检查生产工艺验证 举例 v重点检查清洁验证 品种信息：规格、批量 共线情况：接触产品的设备和接触面积 接受标准：限度 最坏情况：生产的条件、清洗时间等 分析方法：限度、灵敏度药品认证管理中心质疑 “完美” 结果v取样位置: 尘埃粒子
13、计数，取样管长度 v布点以及设置沉降菌、浮游菌取样点的原理药品认证管理中心非最终灭菌的无菌产品洁净区：D级洁净区：C级无菌灌装房间：B级 关键灌装区域：A级 目检、检验包装去除微生物的 除菌过滤无菌灌装配料注 射 用 水辅 料 原 料所有和产品直接 接触物品的灭菌灭菌清洗灭菌验证控制颗粒等异物检 查无菌检查使用前后过滤 器完整性测试无菌工艺验证环境监控微生物负荷 情况生物负荷的过 程控制药品认证管理中心PSD1PSD5PSD3PSD2PSD4检查最终结果PSD3lQCl生产l包装l库房lQAl环境监测检查结果药品认证管理中心参考资料vPDA技术报告#44，无菌工艺质量风险管理 PDA Tech
14、nical Report # 44, Quality Risk Mangement for Aseptic Process vPDA技术报告# 28，药品化学品无菌半成品工艺模拟测试 PDA Technical Report # 28, process simulation Testing for sterile Bulk Pharmaceutical Chemicals vISPE，制药工业洁净车间设计及建设优良工程规范 ISPE, Good Engineering Practices for clean room design and construction for Pharmaceut
15、ical Industry vICH Guideline Pharmaceutical Quality System Q10. June 2008 vA Risk Management Solution Designed To Facilitate Risk-Based Qualification, Validation and Change Control Activities Within GMP And Pharmaceutical Regulatory Compliance Environments In The EU. Journal of GXP Compliance, July
16、2006, Volume 10, Number 4药品认证管理中心vFailure Modes: Simple Strategies for Improving Qualitative Quality Risk Management Exercises during Qualification, Validation, and Change Control Activities - Journal of Validation Technology, February 2007, Volume 13, Number 2 vRisk Management for Pharmaceutical Change Control. William Harclerode and Christophe Noualhac. American Pharmaceutical Review. 2007, 10 (6), 1-4. vFDA
