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1、KDIGO肾小球肾炎临床实践指南局灶节段性肾小球硬化循证治疗KDIGO肾小球肾炎指南之 成人特发局灶节段性肾小球硬化（FSGS）篇Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.KDIGO肾小球肾炎指南推荐 成人特发性FSGS的初始评估6.1.1：需进行全面评估以排除继发性FSGS（未分级）6.1.2：不必常规进行遗传学检查（未分级）Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.KDIGO肾小球肾炎指南推荐 FSGS的初始治疗6.2.1：推荐只有表现为肾病综合征的特发性
2、FSGS患者，才使用糖皮质激 素和免疫抑制剂治疗（1C）6.2.2：建议泼尼松1mg/kg每日顿服（最大剂量80mg）或2mg/kg隔日顿 服（最大剂量120mg）（2C）6.2.3：建议初始大剂量糖皮质激素使用至少4周，如能耐受最长可使用至 16周，或直至完全缓解（2D）6.2.4：建议达到完全缓解后，糖皮质激素在6个月内缓慢减量（2D）6.2.5：使用糖皮质激素有相对禁忌证或不能耐受大剂量糖皮质激素的患 者（如未控制的糖尿病、精神疾病、严重的骨质疏松），建议首 选CNI（2D）Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.KD
3、IGO肾小球肾炎指南推荐 FSGS复发的治疗复发的定义：完全缓解后，尿蛋白3.5g/d 或3500mg/g（330 mg/mmol）6.3.1：建议FSGS肾病综合征复发的治疗同成人微小病变复发的治疗建议（2D）Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.KDIGO肾小球肾炎指南推荐 激素抵抗型FSGS的治疗激素抵抗型：泼尼松 1mg/kg/d 或隔日2mg/kg ,治疗4个月，依然存在蛋白尿Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.6.4.1：对于激素抵抗型F
4、SGS，推荐分次给予环孢素3-5mg/kg/d，至少 4-6个月（2B）6.4.2：如果获得部分或完全缓解，建议继续环孢素治疗至少12个月，随 后缓慢减量（2D）6.4.3：建议对于不能耐受环孢素治疗的激素抵抗型FSGS患者，以高剂 量地塞米松联合霉酚酸酯治疗（2C）FSGS治疗流程图特发性FSGS糖皮质激素起始治疗（1C）对糖皮质激素有相对禁 忌症或不能耐受大剂量 糖皮质激素的患者，首 选CNI（2D）CNI联合低剂量泼尼松： 环孢素A：3-5mg/kg/d, bid， 他克莫司：0.10-0.20mg/kg/d, bid高剂量地塞米松+MMF （2C）不耐受环孢素持续治疗1年，后缓慢减量，
5、每2 个月减少原来剂量的25% （2D ）停用CNI缓解4-6个月未缓解泼尼松或泼尼松龙: （2C） 1mg/kg/d,Max:80mg/d， or 隔日 2mg/kg/d，Max：120mg/d6个月内激素缓慢减量（2D）FR/SD FSGS大剂量激素至少维持4周（2D ）大剂量激素维持16周（2D ）完全缓解未完全缓解完全缓解激素抵抗型FSGS（2B ）排除继发性FSGS：家族性、病 毒相关性、药物相关性、肾小 球肥大或高滤过介导的适应性 结构功能变化、淋巴瘤、遗传 性肾病、血栓性微血管病等CTx：口服2-2.5mg/kg/d ，如耐受，治疗8周（2C ）希望保留生育能力的患者 CTx治疗
6、复发的患者非频繁复发型FSGS（2D）复发FSGS治疗的临床实践与思考2017/3/21FSGS的病程特点及治疗需求原发性FSGS的预后与 蛋白尿的严重程度及持续 时间有关控制蛋白尿，尤其是肾病 综合征的FSGS患者控制 蛋白尿对预后有重要影响多数原发性FSGS 患者病程较长，即使完全缓解 的患者，其复发率可高达40%治疗过程中需不断权衡激素和 免疫抑制治疗的 风险和获益Eknoyan G,et al. Kidney International Supplements .2012;2:139-274FSGS初始治疗的临床选择-糖皮质激素 尽管无RCTs， 但大量观察性研 究支持激素用于 伴有蛋
7、白尿的 FSGS患者关于激素起始治疗的 时机尚存在争议，疗 程在4-24个月不等长期激素治疗的风险 ： 向心性肥胖（如满月 脸、水牛背） 骨质疏松风险（如股骨 头坏死） 糖脂代谢紊乱（如糖尿 病） 感染风险 精神疾病 FSGS初始治疗的临床选择-其他免疫抑制剂 成人FSGS患者对持续采用激素方案治疗的耐受性差，但评估非激素免疫抑制方案一线治疗价值的RCTs还较缺乏 有限数据提示，无法耐受大剂量强的松的患者可换用其他免疫抑制剂，单用或联合低剂量强的松 前瞻性观察性研究提示，他克莫司可有效诱导缓解、降低蛋白尿、并且肾毒性更小他克莫司单药治疗成人FSGS 显著降低蛋白尿Duncan N,et al.
8、 Nephrol Dial Transplant (2004) 19: 30623067单中心前瞻性观察性研究，共6例肾活检证实的FSGS患者，起病时表现为NS。另外有5例FSGS患者已获得 血清白蛋白、24h尿蛋白的缓解但伴有持续恶化的肾功能而从环孢素A改为他克莫司治疗。 他克莫司开始给 予2mg口服，每天2次，12h谷浓度维持在47ng/ml。P=0.003P=0.003 患者都获得缓解，血清白蛋白恢复正常，24h尿蛋白显著下降，而肾功能保持稳定激素抵抗型FSGS治疗的临床选择治疗方案评价CsACsA可诱导激素抵抗型FSGS患者蛋白尿缓解，约需要3- 6个月，但停药后复发率非常高不良反应主
9、要为齿龈增生、多毛、肝功能损害，最严重 且限制其应用的是肾毒性他克莫司他克莫司的免疫活性比CsA强约100倍；具有稳定足细胞 骨架，减少蛋白尿的机制小规模研究提示，他克莫司可能是CsA的替代治疗方案 有效降低蛋白尿，临床缓解率高 可有效治疗CsA抵抗/依赖型FSGS患者他克莫司治疗肾病的可能机制 TRPC6与Synaptopodin途径瞬时受体电位阳离子通道蛋白6（TRPC6）在细胞膜上构成非选择性阳离子通道，介导钙离子内流TRPC6蛋白活性增加是足细胞损伤的主要病因之一，抑制其活性可有效治疗足细胞病体外研究证实他克莫司可以抑制TRPC6蛋白活性Winn MP. J Am Soc Nephro
10、l 2008; 19(6):1071-5.他克莫司治疗肾病的可能机制Nijenhuis T, Sloan AJ, Hoenderop JG, et al. Am J Pathol. 2011 Oct;179(4):1719- 32.他克莫司显著抑制膜性肾病患者足细胞钙调磷酸酶的表达，并增加足细胞骨架蛋白synaptopodin的表达（ZH Liu, et al. 2010 ASN） 他克莫司联合激素治疗环孢素A抵抗型或依赖 型特发性FSGS降低蛋白尿一项非对照、开放性研究，纳入25例环孢素A抵抗型或依赖型特发性FSGS患者 ，接受他克莫司联合强的松治疗： 他克莫司起始剂量0.15mg/kg/d
11、，分2次服用。目标浓度510ng/ml。治疗6个月后，完全缓解的患者按照1mg/周逐渐减量 至控制病情。如果蛋白尿复发，再次采用同样治疗方案。若第二治疗阶段蛋白尿部分或完全缓解，他克莫司维持治疗1年蛋白尿水平(g/d)Segarra A,et al. Nephrol Dial Transplant. 2002 Apr;17(4):655-62. 治疗6个月后，68%的患者蛋白尿下降至3.5g/d 治疗12个月后，蛋白尿仍可维持在2.6g/d 他克莫司联合激素治疗环孢素A抵抗型或依赖 型特发性FSGS缓解率高一项非对照、开放性研究，纳入25例环孢素A抵抗型或依赖型特发性FSGS患者 ，接受他克莫
12、司联合强的松治疗： 他克莫司起始剂量0.15mg/kg/d，分2次服用。目标浓度510ng/ml。治疗6个月后，完全缓解的患者按照1mg/周逐渐减量 至控制病情。如果蛋白尿复发，再次采用同样治疗方案。若第二治疗阶段蛋白尿部分或完全缓解，他克莫司维持治疗1年Segarra A,et al. Nephrol Dial Transplant. 2002 Apr;17(4):655-62.缓解率（6个月）完全缓解（%）部分缓解（%）平均缓解时间（d ）CsA依赖型 （n=5）10011224CsA继发抵抗型（ n=7）42.828.511224CsA原发抵抗型（ n=13）15.311224 他克莫司
13、治疗6个月的总缓解率为48%治疗时机：基于患者肾功 能及蛋白尿制定合理的治 疗策略治疗方案：进一步分析和 评估激素、环孢素、他克 莫司的临床价值治疗流程：基于FSGS的复 发率高的特点，须进一步 明确疗程和优化治疗流程进一步研究激素抵抗型 FSGS的治疗从KDIGO指南到我国临床实践几点研究展望KDIGO关于FSGS治疗流程临床践行之思考：血清白蛋白(g/dL)月他克莫司联合激素显著降低蛋白尿水平尿蛋白水平(g/d)月他克莫司联合激素显著改善激素抵抗型FSGS 蛋白尿和血清白蛋白Li Fan,et al. Int Urol Nephrol. 2012 Jun 9. Epub ahead of
14、print 治疗6个月和12个月后的尿蛋白和血清白蛋白相比基线均显著改善（P0.001）前瞻性、多中心研究，纳入24例激素抵抗型肾病综合征患者，其中FSGS患者7例，其余为MCD、 MsPGN、IgAN、MPGN。给予他克莫司+强的松治疗： 他克莫司：前6个月目标浓度5-10ng/ml，后6个月目标浓度4-6ng/ml他克莫司联合激素治疗激素抵抗型FSGS 缓解率高Li Fan,et al. Int Urol Nephrol. 2012 Jun 9. Epub ahead of print前瞻性、多中心研究，纳入24例激素抵抗型肾病综合征患者，其中FSGS患者7例，其余为MCD、 MsPGN、IgAN、MPGN。给予他克莫司+强的松治疗： 他克莫司：前6个月目标浓度5-10ng/ml，后6个月目标浓度4-6ng/ml他克莫司治疗12个月的缓解率(%)N=7总结 FSGS患者应重视蛋白尿的控制以改善预后，并权衡各治 疗方案长期应用的利弊 伴NS的特发性FSGS应使用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗 激素不耐受或禁忌、激素抵抗型FSGS患者建议CNI治疗 新型免疫抑制剂他克莫司具有良好的应用前景： 免疫抑制效果强并具有足细胞保护作用 临床研究提示，他克莫司有效降低蛋白尿，临床缓解率高 可有效避免激素相关不良反应
