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1、肺小血管炎现状北京大学第一医院 李海潮内容n肺血管炎和ANCA相关性血管炎的概念n肺小血管炎的临床表现n弥漫性肺泡出血nANCA检测的方法和临床意义n小血管炎的治疗现状血管炎的概念n血管炎系指以血管壁的炎症和坏死为特 征的一组异质性疾病，可以累及动脉、 静脉和毛细血管。n病因分类：n原发性血管炎：病因不明，且病变以血管炎 为主要表现者。n继发性血管炎：感染、药物、恶性肿瘤、结 缔组织病等。 系统性血管炎的命名和定义 （ Chapel Hill 1994 ）大血管炎n巨细胞动脉炎nTakayasus动脉炎 中等动脉炎n结节性多动脉炎nKawasakis病 小血管炎nWG(Wegener肉芽肿)n
2、CSS(过敏性血管炎和肺肉芽肿病 Churg-Strauss)nMPA(显微镜下多血管炎 microscopic polyangitis)nHenoch-Schonlein紫癜n原发性冷球蛋白血症性血管炎n皮肤白细胞碎裂性血管炎肺血管炎n肺脏为主要受累器官的血管炎n肺小血管炎，包括WG、MPA和CSS 。n可以累及肺脏的其他系统性血管炎还包括大 动脉炎、结节性多动脉炎、过敏性紫癜、胶 原血管病等。n其他：结节病、坏死性结节病样肉芽肿、淋 巴瘤样肉芽肿、支气管中心性肉芽肿 系统性血管炎会议命名分类WGl 累及呼吸道的肉芽肿性炎症, 坏死性血管炎累及小血管和中 等血管(毛细血管、小静脉、 小动脉、
3、动脉)l 坏死性肾小球肾炎常见CSSl 累及呼吸道的多量嗜酸性粒细 胞和肉芽肿性炎症，坏死性血 管炎累及小到中等血管，有哮 喘和血嗜酸性粒细胞增多MPAl 少有或没有免疫复合物沉积， 主要累及小血管的坏死性血管 炎(毛细血管、小静脉、小动 脉)l 可见到累及小动脉和中等 动脉的坏死性动脉炎 l 坏死性肾小球肾炎非常常 见 l 肺毛细血管炎常见ANCA-相关性血管炎nWGnMPAnCSSn坏死性新月体肾炎 (NCGN) n？n组织学相同（坏死性 新月体肾炎）；n病理均为免疫阴性；nANCA参与疾病的发生 ；n对于免疫抑制治疗反 应相同 Wegeners肉芽肿n上下呼吸道的坏死性肉芽肿性炎症n局灶
4、性阶段性坏死性肾小球肾炎n程度不一的小血管炎 美国1990年分类诊断标准n鼻或口腔炎症：痛或无痛性口腔溃疡、脓性或 血性鼻分泌物。n胸部X线：结节、固定性浸润灶或空洞。n尿常规：镜下血尿（5/HP），或RBC管型n动脉壁、动脉周围或血管外部区域有肉芽肿性 炎症 2项阳性即可诊断。 (敏感性是88.2%，特异性是92.0%)。 上呼吸道病变n鼻旁窦：面颊深部疼痛、鼻中隔穿孔n鼻和口腔粘膜的溃疡：脓性和血性涕n咽部溃疡n粘膜屏障破坏和分泌物清 除障碍易造成感染金黄色葡萄球菌感染肺部病变n肺实质病变：n多发结节或单发结节 ，可以伴空洞形成（ 30-50%），可呈游走 性。n限局性或弥漫性浸润 影。n
5、胸腔积液（20%）n纤维化n肺泡出血：n少量或致命性弥漫性 肺泡出血实验室检查n轻度到中度的正细胞正色素贫血；nESR、CRP增加；nWBC、Plt轻度增高；n嗜酸性粒细胞可增加。 鉴别诊断n上呼吸道限局性病变（慢性鼻窦炎、中 耳炎等）n肺部单发结节和多发结节的鉴别诊断（ 恶性肿瘤、感染性脓肿或其他肉芽肿性 疾病）n其他系统性血管炎nGoodpasture综合征 ANCA的检测nC-ANCA/PR3的敏感性可以达到81%90 % ,而其特异性可高达97%n累及肾脏，c-ANCA的阳性率可高达90% ；限局性WG，阳性率30%70%。n和疾病的活动性相关，可作为监测疾病 活动和复发的指标。活检部
6、位及阳性率n头颈部的活检更易进行：n经副鼻窦活检诊断者为55%，n鼻粘膜为20%，n咽活检为18%，n最常见的病变为非特异性的急性或慢性炎症 ，合并血管炎和坏死性肉芽肿的仅见于24% 的患者。n开胸肺活检优于透壁肺活检。MPA（显微镜下多血管炎）n累及小血管（毛细血管、小 静脉、小动脉）的系统性坏 死性血管炎 n伴有局灶性阶段性坏死性肾 小球肾炎（新月体见于几乎 所有的病例，并且常常累及 60%的肾小球）n肺脏：n毛细血管炎、弥漫性肺泡出 血。n可以见到DAD和肺纤维化n不伴肉芽肿形成美国1990年分类诊断标准（PNA、MPA）体重下降4kg网状青斑睾丸痛或压痛肌痛、无力、腿肌压痛单或多神经病
7、变舒张压90mmHg血尿素氮或肌酐升高血清HBV标记阳性动脉造影异常活检示中、小动脉炎症3/10考虑诊断敏感性为82.2%，特异性为86.6% 1993年Chapel Hill国际会议结节性多动脉炎显微镜下多血管炎累及血管中、小动脉小血管肾血管炎/肾 血管性高血压是否肾小球肾炎否是肺出血否是ANCA少见20%多见50%-80%血管造影异常是（阳性率不一） 否MPA的诊断n系统性损害n坏死性新月体肾炎nP-ANCA（抗MPO抗体阳性）临床表现n男女之比1：1.8，平均发病年龄为50岁。n首发症状包括：n全身症状：关节痛、发热、乏力、体重下降（诊断 时50%以上的患者有）n咯血n肾脏表现：表现为R
8、PGN，是MPA的主要特点。n大多数患者在入院时即有肾脏损害，如不治疗肾功 能可迅速恶化。n部分患者需要透析。 肺脏表现n肺出血的发生率 为12-29%，是死 亡的重要原因。n咯血可以从血丝 痰到大量咯血。n咯血是严重肺出 血的症状之一， 还可以出现呼吸 困难和贫血。n部分或全部原因 是由于毛细血管 炎。 肺部表现为纤维化的小血管炎 n2004.12005.1年共收治ANCA相关性小血管炎 患者40例，10例肺部病变表现为纤维化，占总 人数的25.0 %，平均年龄为67.0岁。 n8/10例患者以血尿、蛋白尿和/或肾功能衰竭 收入肾内科病房n6例在发现肾脏损害以前已有呼吸道症状n2例呼吸道症状
9、和肾损害同时出现。n2/10例以“肺纤维化”收入呼吸内科病房，病程 中未出现肾脏损害。病例男性，63岁，咳嗽、乏力3个月，下肢水肿1个月。尿常规：蛋白（+）RBC 6-9/HP。P-ANCA（+）抗MPO 104%（+）。肾穿刺活检示新月体肾炎。 临床和病理特征n10例患者均为ANCA阳性n9例为P-ANCA阳性，均为抗MPO抗体阳性n1例为C-ANCA阳性，抗PR3抗体阳性n2例合并ANA阳性，1例合并GMB阳性n4/8例行肾穿刺活检n3例为新月体肾炎n1例为局灶节段坏死性肾炎。胸部影像学表现n9/10例患者行CT（或HRCT）检查。n5例为靠近胸膜和肺底有蜂窝肺形成，影像学类似 寻常性间质
10、性肺炎（UIP）n2例为双肺限局性分布的细网状影，伴小叶间隔增 厚n2例为不规则分布的网状影n3例咯血患者n2例胸片或CT分别可以见到片状或斑片状阴影n1例胸片表现为双肺门增大模糊，类似肺水肿，治 疗后消失结论n肺纤维化可以作为ANCA相关性小血管炎的早期表现n对于病因未明的肺纤维化患者应常规进行ANCA检查以明确是否为系统性小血管炎的肺部损害。nANCA阳性的肺纤维化患者，则应注意尿常规和肺功能的随访。实验室检查nWBC、Plt增加，少数患者可有嗜酸性粒 细胞增高。nHb下降，ESR增加。n多数患者有镜下血尿和蛋白尿。 ANCA的检测nANCA的阳性率约为75-90%，其中60%为p-ANC
11、A，15%为c-ANCA。nanti-MPO p-ANCA与MPA的相关性不如anti-PR3与WG的相关性好。鉴别诊断nRPGNnGoodpasture综合征n肺泡出血的鉴别：尿毒症肺、心源性肺水肿n肺部感染预后nMPA 5年的实际存活率和无肾功能衰竭的 存活率分别为65%和55%。n2/3的患者死于活动性的小血管炎所造成 的肾衰、肺出血或治疗的副作用。n年龄大于50岁以及Scr大于500mol/L是 预后恶劣的因素。 Churg-Strauss综合征 （CSS）n过敏性肉芽肿病和血 管炎综合征n肺脏和系统性小血管 炎n血管外肉芽肿n嗜酸性粒细胞增多症n发生于患有哮喘和过 敏性鼻炎的患者 n
12、男女之比为1.1：3， 发病年龄为774岁 ，平均发病年龄为38 岁。 美国1990年分类诊断标准n哮喘n嗜酸性粒细胞（WBC分类中大于10%）n单神经病或多发性单神经病（如手套/袜套样感觉障碍）n游走性的肺部浸润n鼻窦异常（急性或慢性鼻窦疼痛、影象学异常）n活检显示动脉、小动脉、小静脉周围区域嗜酸性粒细胞 浸润n4/6可诊断n(敏感性是85%、特异性是99.7%) 肺部病变n哮喘是CSS的主要特点，几乎均发生于系统性的 病变以前。哮喘平均年龄为35岁。n肺部浸润：n短暂的非叶或肺段分布斑片状肺泡浸润为最典型的影 象学表现。n弥漫的间质浸润影。n双侧结节样浸润影不伴空洞形成。n胸水（25-50
13、%）。n肺门淋巴结肿大偶见。 实验室检查n活动期常有贫血和ESR增高；n嗜酸性粒细胞均增加，IgE水平常常升高 。 鉴别诊断nWGn慢性嗜酸性粒细胞肺浸润症n特发性高嗜酸性粒细胞综合征 药物所致血管炎n常见药物：丙基硫氧嘧啶、肼苯哒嗪、 普鲁卡因酰胺、其它孤立性免疫阴性肺毛细血管炎 nDiffuse alveolar hemorrhage with underlying isolated, pauciimmune pulmonary capillaritis. Constance A, Jennings TE, King Jr et al. Am J Respir Crit Care Med
14、1997 (155)1101-1109 n8例经病理证实的患者临床特点n年龄1937岁，平均30岁n无职业病史或特殊接触史n均有呼吸困难n胸痛和咯血占5/8n7/8在出现DAH前有上呼吸道症状（鼻炎和鼻 窦炎）n7/8有发热n没有肾、皮肤、心、胃肠道、风湿病、肌肉 或神经病变n血清学检查阴性 临床特征n6例急性呼吸衰竭，4例机械通气，2例需要吸 入纯氧。n2例亚急性经过，肺部浸润轻，只需低流量吸 氧n肺活检：伴有新的或陈旧性肺泡出血的中性粒 细胞在肺泡间隔浸润的肺毛细血管炎。没有见 到巨细胞、嗜酸性粒细胞、所致的大、小血管 炎。n5例进行了直接免疫荧光检查，肺组织中未发 现细胞外的免疫球蛋白或
15、补体沉积。 DAH和孤立性免疫阴性肺毛细血管炎的诊断治疗及预后n5例维持缓解。4例正在服用激素和CYC或已经完成治疗，其中 2例诊断后继续吸烟，不按时服用CYC，在单独使用激素时，有几次DAH复发。1例加用硫唑嘌呤后病情好转。n有慢性鼻窦炎和哮喘的2例患者多次DAH复发。n1例死于败血症（与免疫抑制剂有关）。n所有病例的胸片结果均完全恢复正常。说明n与其他系统性血管炎的高死亡率不同， 预后较好。n临床经过倾向于良性，与成人肺含铁血 黄素沉着症相似。n但两者的病理检查截然不同。原发性肺 含铁血黄素沉着征病理无肺毛细血管炎 。 弥漫性肺泡出血（Diffuse alveolar hemorrhage
16、 DAH）n咯血n呼吸困难n肺部检查发现广泛的湿性罗音n胸片显示弥漫性的肺泡填充影n低氧血症n贫血n可以有发热n血小板记数和功能正常n没有明显的凝血障碍肺毛细血管炎与DAHn基础病变为血管炎者往往病情较重，甚至会危 及患者的生命，如MPA、WG等。n但是上述疾病表现为DAH者并非都有肺毛细血 管炎。n免疫复合物在小血管内皮或沿小血管内皮沉积 在大部分血管炎综合征，包括肺毛细血管炎中 的肺小血管损伤，起重要作用。n但是在伴有肺毛细血管炎的DAH患者，常常很 难测到或不能发现免疫复合物。nANCA可能通过激活炎细胞活形成免疫复合物 等直接参与发病 DAH的部分病因肺毛细血管炎所致DAH的检查n ANCAn ANAn 抗ds-DNA抗体n 补体n RFn 抗基底膜抗体n 冷球蛋白n 尿RBC位相n 鼻窦影象学检查n 肾穿刺活检DAH诊断中的一些问题n可以出现不典型表现，如没有咯血，但血色素 进行性下降n临床诊断相对容易，确诊困难n肺功能可以提供支持DAH的诊断（急性期CO弥 散量增加）n痰或BALF中
