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1、耐药结核的化学治疗 指南德阳市人民医院感染科概念l单耐药：结核病患者感染的MTB经体外证实对1种抗结核药物耐药l多耐药：结核病患者感染的MTB经体外证实对1种以上的抗结核药物耐药，但不包括同时耐异烟 肼、利福平概念l耐多药：结核病患者感染的MTB经体外证实至少同时对异烟肼、利福平耐药l广泛耐药：结核病患者感染的MTB经体外证实除至少同时对异烟肼、利福平耐药外，还对任何氟喹诺酮类药物产生耐 药，以及3种二线抗结核注射药物(卷曲霉素、卡那霉 素和阿米卡星)中的至少1种耐药抗结核药物的分组异烟肼（H）作用机制： 可能是抑制敏感细菌分枝菌酸的合成而使细胞壁破裂 特点： 对生长旺盛的MTB呈杀菌作用，对
2、静止期MTB仅有抑 菌作用 易渗入吞噬细胞，对细胞内外的MTB均有杀菌作用， 称之为全效杀菌药 耐药性最不稳定，即便在耐药情况下仍具有一定的抗 结核作用，并可延缓或防止MTB对其他抗结核药产生 耐药性吡嗪酰胺（Z）作用机制：可能与吡嗪酸有关，吡嗪酰胺进入MTB菌 体内，通过转化为吡嗪酸而发挥抗菌作用；吡嗪酰胺 与烟酰胺的化学结构相似，通过取代烟酰胺而干扰脱 氢酶，阻止其脱氢作用，妨碍MTB对氧的利用而影响 细菌的正常代谢，造成细菌死亡 特点：对MTB的抑制或杀灭作用，取决于药物浓度和 细菌敏感度；抗菌活性受pH值的影响很大，酸性环境 (pH5.6)能增强其抗菌作用；吡嗪酰胺与其他抗结核 药物无
3、交叉耐药乙胺丁醇（E）作用机制：乙胺丁醇可渗入分枝杆菌体内干扰RNA的 合成，从而抑制细菌的繁殖，但是作用机制尚未完全 阐明 特点：乙胺丁醇在pH中性环境中作用最强；为抑菌药 ，仅对生长繁殖期的MTB有作用，其对MTB细胞壁的 破壁作用有效地促进了其他药物进入细菌体内的速度 ，提升了细胞内药物浓度，与其他一线抗结核药物有 协同作用，且可延缓其他药物耐药性的产生，对静止 期细菌几乎无影响；未发现与其他抗结核药物有交叉 耐药性利福平（R）作用机制：利福平与依赖于DNA的RNA多聚酶的亚 单位牢固结合，抑制细菌RNA的合成，防止该酶与 DNA连接，从而阻断RNA转录过程特点：利福平为脂溶性，易进入细
4、胞内杀灭其中的敏 感细菌，对革兰阳性、阴性菌和MTB等均有抗菌活 性。单独使用可能迅速产生细菌耐药性，故必须与其 他抗 结核药物合用利福喷丁（Rft）作用机制：利福喷丁的作用机制同利福平 特点：利福喷丁的体内外抗菌活性强于利福平，而且 有长效作用，更适合在医务人员直接观察下的间歇短 程化疗。以相同剂量的利福喷丁每周1次用药，可获 得与利福平每周6次用药相似的疗效；单独使用多产 生耐药性；利福喷丁与利福平呈交叉耐药 用法及用量：60Omg或450mg每周12次顿服，儿童 口服量酌减利福布汀（Rfb）作用机制： 主要是抑制DNA依赖性RNA多聚酶，作用机制尚不完 全明确 特点： 利福布汀具有高亲脂
5、性，在组织细胞内易吸收 用法及用量： 推荐剂量为300mg，qd 注意事项：艾滋病合并活动性结核病患者，由于利福 布汀不能用于预防鸟-胞内分枝杆菌复合菌群，易导致 MTB对利福布汀和利福平产生耐药链霉素（S）作用机制：链霉素主要作用于MTB的核糖体，诱导遗 传密码的错读，抑制信使RNA转译，干扰转译过程中 的校对，从而抑制蛋白质合成 特点：链霉素属氨基糖苷类抗生素，对MTB呈强抑菌 作用，高浓度时有杀菌作用。碱性环境可增强其抗菌 作用，在抗结核注射剂中，链霉素的抗结核活性最强 不良反应：口唇麻木、肌肉抽搐；第脑神经的损害 主要引起前庭功能障碍（眩晕、恶心、呕吐、共济失 调、步履蹒跚），其次是耳
6、蜗损害（耳鸣、耳聋）， 此毒性常为永久性损伤，出现此类症状应立即停药卡那霉素（Km）作用机制：通过干扰蛋白质的合成阻止细菌生长 特点：卡那霉素对MTB有杀菌作用，且对耐链霉素的 MTB仍然敏感，主要 用于治疗对卡那霉素仍敏感的 复治、耐药病例，需深部肌内注射 不良反应：听力减退、耳鸣等耳毒性，血尿、排尿次 数或尿量减少、食欲减退和极度口渴等肾毒性及步履 不稳、眩晕、恶心或呕吐的发生率较高阿米卡星（Am）作用机制：通过干扰蛋白质的合成阻止细菌生长 特点：具有较强的抗结核作用，主要用于链霉素耐药 者；阿米卡星和卡那霉素的作用相似，两者具有完全 交叉耐药性，但前者对MTB的杀菌活性更高，而不良 反应
7、低于后者，因此在耐链霉素者中提倡选用阿米卡 星，而非卡那霉素 不良反应：同链霉素 注意事项：与卡那霉素有交叉耐药；不宜用于孕妇及 肾功能不良者；禁止静脉推注给药卷曲霉素（Cm）作用机制：机制尚不明确 特点：对MTB具有杀菌作用，适用于治疗复治、耐药 结核病，对耐链霉素、卡那霉素或阿米卡星的MTB仍 然敏感或部分敏感，是治疗MDR-TB的重要药物之 一。与卡那霉素有单向交叉 耐药 不良反应：血尿、尿量或排尿次数显著增加或减少， 食欲减退或 极度口渴等 注意事项：用药期间应进行电解质、肾功能和尿常规 检查氟喹诺酮类药物氧氟沙星 （Ofx） 左氧氟沙星（Lfx） 莫西沙星 （Mfx） 加替沙星 （G
8、fx）氟喹诺酮类药物作用机制：对MTB具有不同程度的杀菌活性，主要通 过作用于MTB的DNA旋转酶(拓扑异构酶)，阻止 DNA的复制、转录而杀菌特点：适用于各类型复治、耐药结核病的治疗，氟喹 诺酮类药物与现有其他抗结核药物无交叉耐药性 不良反应：胃肠道反应，中枢神经系统反应，光敏反 应、关节(肌腱)损害，心脏毒性和干扰糖代谢等作用强度：莫西沙星左氧氟沙星氧氟沙星，加替 沙星与莫西沙星效果相似，但对糖代谢影响大，弃用乙硫异烟胺（Eto）作用机制：是异烟酸的衍生物，作用机制尚不清楚， 可能抑制肽类的合成 特点：乙硫异烟胺对MTB有抑菌作用，抗菌活性仅为 异烟肼的1/10，对渗出性及干酪样病变疗效较
9、好不良反应：服药后有恶心、呕吐、腹痛、腹泻、厌食 和胃部不适等症状 注意事项：20-30%的患者可有肝损害，引起ALT/AST 升高，并可发生黄疸；孕妇和12岁以下儿童禁用；大 剂量可引起体位性低血压丙硫异烟胺（Pto）作用机制：主要通过阻碍MTB细胞壁的合成而抑菌 特点：是异烟酸的衍生物，对MTB有抑菌作用，能抑制异 烟肼在肝内的乙酰化，增加异烟肼的抗结核作用 适应症：适用于复治、耐药结核病或用于不能使用其他药 物治疗者，适用于非结核分枝杆菌病的治疗 不良反应：中枢神经系统毒性及周围神经炎改变，精神忧 郁等 注意事项：慢性肝病患者、精神病患者和孕妇禁用；乙硫 异烟胺和丙硫异烟胺具有完全性交叉
10、耐药性；丙硫异烟胺 或乙硫异烟胺宜从小剂量(200mg) 开始使用，35d后逐 渐加大至足量环丝氨酸（Cs）作用机制：通过竞争性抑制L-丙氨酸消旋酶和D-丙氨 酸合成酶，抑制细菌细胞壁的合成 特点：对MTB有抑制作用，主要用于复治、耐药、 MDR和广泛耐药(XDR)结核病的治疗 不良反应：常见的有焦虑、精神症状、头晕、头痛、 嗜睡、兴奋度增高、烦躁不安、精神抑郁、肌肉抽搐 或颤抖、神经质、多梦、情绪改变或精神改变、语言 障碍和自杀倾向（中枢神经系统毒性） 注意事项：伴有肾脏疾病的患者慎用，应用时必须减 少剂量；严重焦虑、精神抑郁或精神病患者、有癫痫 发作史者及酗酒者禁用对氨基水杨酸钠（PAS）
11、作用机制：通过对MTB叶酸合成的竞争性抑制作用而 抑制MTB的生长繁殖 特点：对MTB有抑菌作用，与异烟肼、链霉素联合应 用可加强后两者的抗结核作用；与杀菌药联合有延缓 耐药产生的作用，适用于复治、耐药结核病 不良反应：胃肠道症状，肝脏损害，过敏反应等 PAS的主要应用价值在于不仅自身能抑制MTB，还可 以预防耐异烟肼菌群的产生，是异烟肼的有效联用药 物。PAS和异烟肼联合应用不但可能对耐异烟肼菌株 有效，还可以防止耐药的进一步加剧氨硫脲（Thz）作用机制：对MTB具有抑菌作用，可能与其阻碍分枝杆菌 核酸合成以及与铜生成一种活性复合物有关 特点：抗菌作用逊于PAS，单用耐药率高，氨硫脲的抗结
12、核活性相对较弱，且与硫胺类(乙硫异烟胺、丙硫异烟胺) 有交叉耐药性不良反应：氨硫脲的不良反应与剂量有关，剂量 100mg/d不良反应发生率为68，剂量100mg/d不良反 应发生率为26，易出现恶心、呕吐及腹泻等胃肠道反应 注意事项：氨硫脲可引起严重的药物性皮炎，尤其在HIV 阳性患者中常见，甚至可引起史-约综合征及死亡；可加重 对前庭的毒性作用，不宜与链霉素合用疗效尚不确切的抗结核药物氯法齐明（Fz） 利奈唑胺（Lzd） 阿莫西林克拉维酸钾（AmxClv）新大环内酯类（阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素） 亚胺培南（ imipenem ）正在研究开发的抗结核药物泰利霉素 二芳基喹啉类药物 硝基咪唑
13、吡喃类药物 二胺类药物 吡咯类化合物用药方法两阶段用药法：是一种将化疗全程分为强化和巩固2 个治疗阶段的用药方法，又称之为二 步治疗；耐药结 核病尤其是MDR-TB的强化期用药得到进一步加强， 突出表现在第1阶段延长并同期长时间使用注射用抗 结核药物 间歇疗法与每日用药：抗生素后效应和药物作用后所 产生的细菌延缓生长期是抗结核药物间歇使用的理论 基础；原则上不推荐在MDR-TB的化疗过程中采用间 歇疗法，而建议每日用药，注射用药例外用药方法顿服与分次服用：绝大多数口服抗结核药物为浓度依 赖型药物，应采用顿服法，注射制剂也是这样，强调 1日量1次注入，以求达到最佳的杀菌血药浓度逐步增量用药：部分
14、耐药结核病患者对某些抗结核药 物有严重的消化道反应，如丙硫异烟胺、乙硫异烟胺 等化疗方案的设计原则方案中至少选择4种以上有效的药物组成方案 治疗MDR-TB药物品种应达到5种或以上应以二线注射剂和氟喹诺酮类药物各1种为核心，配 以2-3种口服二线药和尚敏感的一线药组成方案未获得药敏试验结果前，应根据患者的既往用药史， 选择未曾应用的或估计敏感药组成方案，待获得药敏 试验结果后，再以药敏结果为依据调整方案化疗方案的设计原则方案中需包括1种敏感的注射剂，耐药结核病至少连 续应用3个月，MDR-TB和XDR-TB分别至少连续应用 6和12个月 在14组抗结核药物不足以组成有效的耐药结核病化 疗方案时
15、，可考虑选择第5组药物组成有效方案 耐单药和多耐药结核病治疗总疗程918个月(注射期 3个月，继续期615个月) MDR-TB和XDR-TB需24个月或以上(注射期612个 月，继续期1824个月)化疗方案的设计原则耐药结核病治疗方案分2个阶段，第1阶段为注射期， 第2阶段为非注射期全程采用每日用药法，为减少二线口服药的胃肠道反 应，提高患者的可接受性，可采用1日量分次服用法 ；长时间使用注射剂或在药物毒性增加的情况下，可 考虑采用每周3 次的间歇疗法 实施全程督导下化学治疗管理（DOT）药物的选择口服二线药物中以选择PAS为佳，其次为丙硫异烟胺 和环丝氨酸，2联时选丙硫异烟胺+环丝氨酸或PA
16、S+环 丝氨酸，3联时PAS+丙硫异烟胺+环丝氨酸同一类药物不能在同一方案中联合使用 对利福平耐药的单耐药结核病、MDR-TB和XDR-TB， 原则上不选择利福类药物；氟喹诺酮类药物首选左氧 氟沙星，XDR-TB可选用莫西沙星具有双向交叉耐药的抗结核药物：卡那霉素和阿米卡 星、乙硫异烟胺和丙硫异烟胺以及环丝氨酸和特立齐 酮等药物的选择选择的药物需足量使用，胃肠道反应较大的药物可从 低剂量开始，采用递增的方法在2周内达到足量关于Pa的选择应用问题：Pa（4-吡啶甲酰肼-4-氨基水 杨酸盐）是PAS和异烟肼的化合物，鉴于我国口服二 线抗结核药物的品种较少，在组成耐药结核病化疗方 案有困难时，可考虑应用该药组成方案耐药结核病的化疗方式标准化治疗 经验治疗 个体化治疗耐药结核病的化疗实施步骤无药敏结果就诊者： 立即送检痰MTB
