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1、第二章 药物效应动力学pharmacodynamics大纲要求：掌握药物的基本作用及与药物作用的相关概念，受体理论与作用于受体的药物分类。熟悉药物的量效关系、药物作用的两重性。了解药物的构效关系、药物作用的信号转导。r药物作用与药理效应 何为药物作用？药物作用与药理效应有何区别？第 一 节 药物的基本作用 Basic Effects of DrugsAD 血压升高药理作用药理效应、强心苷 心肌细胞膜Na+-K+ATP酶 心肌收缩力 药物作 用药物 效应 动因结果 药物作用(drug action)：是指药物与机体组织细胞间的初始(原发)作用，是动因。是分子反应机制，特异性作用于某部位。 药理效
2、应(pharmacological effect)是药物作用引起的机体组织器官在功能和形态上的变化，使机体对药物反应的表现，是结果。n药理效应的基本表现兴奋(excitation)：使机体器官生理、生化原有功能提高、加强。抑制(inhibition)：机体器官原有功能的减弱。过度兴奋转入衰竭(failure)。n药物作用的特异性(specificity)多数药物是通过化学反应而产生药理效应的。这种化学反应的专一性使药物的作用具有特异性。许多药物是通过与机体组织细胞上特异的大分子物质结合而产生作用。AD、R AchMRn药物作用的选择性(selectivity)有些药物只能影响一种组织器官，影响
3、一种功能，而有的药物可影响多种组织器官，影响多种功能。前者选择性高，后者选择性低。选择性具有相对性，选择性低的药物，在适当剂量时，也可能只对某些组织器官发生明显作用，而对其他组织器官作用很小或无作用。n选择性形成的有关因素：r药物分布的差异；r组织生化功能差异：通过干扰组织某一生化代谢过程而发挥效应；r细胞结构的差异，如青霉素通过抑制细胞壁合成选择性地杀灭革兰氏阳性细菌，而人和动物的细胞无任何影响。 选择性高的药物作用范围窄, 针对性强；准确地治疗某种疾病或某一症状。 选择性低的药物作用范围广，针对性不强，副作用多。但在多种病因或诊断未明时也有其方便之处，例如，广谱抗生素、广谱抗心律失常药等。
4、n药物特异性与选择性的关系n药物作用特异性强并不一定引起选择性高的药理效应，即二者不一定平行。n药物作用的两重性药物既有防治疾病的作用，也可以给患者带来不适和危害（不良反应），甚至导致疾病。通常，用药时治疗作用和不良反应会同时出现。 药物作用的两重性产生的原因是什么？r药物作用的治疗效果 药物的治疗效果包括： 治疗作用(therapeutic action)和不良反应(adverse reaction ) 。r治疗作用 指凡符合用药目的或达到防治效果的作用。按治疗目的分为对因和对症治疗。 对因治疗：用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病，或称治本。 对症治疗：用药目的在于改善症状称为对症治
5、疗，又称治标。 急则治标，缓则治本。 感冒病因：病毒症状：头痛、关节痛、肌肉痛、发烧、流鼻涕、鼻塞、咽喉肿痛等。治疗药物：感康抗病毒药金刚烷胺对因治疗解热镇痛药对乙酰氨基酚、抗过敏药马来酸氯苯那敏、镇静药人工牛黄对症治疗。r不良反应 凡不符合用药目的的并给患者带来不适甚至痛苦的作用统称为不良反应。 特点：药物固有的效应，可预知的，难避免。 少数较严重的不良反应是较难恢复的，称为药源性疾病(drug-induced disease)。 例如庆大霉素（氨基苷类）引起的神经性耳聋。 n不良反应包括：副作用（side reaction）毒性反应（toxic reaction）后遗效应（residual
6、 effect）停药反应（withdrawal reaction）变态反应（allergic reaction）特异质反应（idiosyncrasy）副反应(side reaction) ： 药物在治疗剂量时出现与用药目的无关的效应。 产生原因：药物的选择性低，作用范围广。 选择性低的药物，副作用大；选择性高的药物，副作用小。 副作用可以预知，可以和治疗作用相互转化。 一般不太严重，停药后可较快恢复。 毒性反应(toxic reaction) ： 药物在用药剂量过大、用药时间过长、蓄积过多时产生的危害性反应。 一般比较严重。毒性作用一般是药理效应延伸，可以预知，也应该避免发生。分为：急性毒性：
7、剂量过大，多损害循环、呼吸及神经系统功能。慢性毒性：蓄积过多，多损害肝、肾、骨髓、内分泌等功能。致畸作用：影响胚胎的正常发育而引起畸胎的作用，常发生于妊娠头20天至3个月内。致突变与致癌作用：致突变作用指药物使DNA分子中的碱基对排列顺序发生改变（基因突变）。后遗效应 (residual effect) ： 停药后，血药浓度已降至最小有效浓度以下时残存的药理效应。MECCt停药反应(withdrawal reaction) ： 患者长期服用某种药物，突然停药后原有疾病的加剧，又称回跃反应。 如久服可乐定停药次日血压将激烈回升。 思考： 1. 你认为那些药物易出现停药反应？2. 如果一个药物具有
8、停药反应，是不是不能停药？如果能停，你认为该如何停药？变态反应 (allergic reaction) ： 指与药理作用无关的病理性免疫反应。也称过敏反应(hypersensitive reaction)。 特点： （1）一类异常的免疫反应，见于过敏体质病人，因人而异，反应性质、严重度差异很大，难以预测。 （2）反应与药物原有效应无关，与剂量和给药途经无关。 （3）停药后反应逐渐消失，再用时可能再发。 （4）临床用药前常需做皮肤过敏试验 但仍有少数假阳性或假阴性反应。 产生原因： 药物本身或其代谢物、药剂中杂质、或自然界中类似物，作为抗原或半抗原刺激机体产生抗体，当再次用药时，形成抗原抗体复合
9、物，导致机体组织损伤、功能紊乱的反应。特异质反应： 少数遗传异常病人对某些药物反应特别敏感。第 二 节 药物剂量与效应关系n 何为剂量-效应关系(dose-effect relationship) ？在一定范围内，药物的效应与剂量成比例，即药物的药理效应随剂量的增加而增大，这就是dose-effect relationship ，简称量-效关系 。在实际应用中，常用浓度-效应关系。研究量-效关系有何意义？通过对量效关系的分析，可了解药物剂量(浓度)产生相应效应的规律，有助于阐明药物作用的性质，并为临床应用安全有效剂量、制定给药方案提供依据。以效应强度为纵坐标，药物剂量或药物浓度为横坐标所作之图
10、，称为量效曲线(dose-effect curve)。c1/D1/En药理效应按性质可以划分为量反应和质反应两种情况。 l 量反应(graded reponse)：药理效应强度的高低或多少呈连续增减的变化， 可以计量，可用数字或量的分级表示，如心率、血压、血糖、血脂、尿量等。l质反应（quantal reponse）：如果药理效应不是随着药物剂量或浓度的增减呈连续性量的变化而表现为反应性质的变化，则称为 (quantal response)。质反应以阳性或阴性、全或无的方式表现，如死亡与生存、惊厥与不惊厥等 。其研究对象为一个群体。n 量-效曲线可以说明量效关系存在的规律： 药物必须达到一定的
11、剂量才能产生效应。 在一定范围内剂量增加，效应增大。 效应的增加不是无限的。 曲线的对称点在50%处，此处对剂量的变化反应最敏感。n量-效曲线可以看到几个特定位点：最小有效量(阈值)最大效应(效能)半数有效量(ED50)效价强度(效价)abcd 最小有效量（minimum effective /threshold dose) 也叫最小有效浓度(minimum effective concentration)，阈剂量或阈浓度(threshold dose or concentration)：指能够引起效应的最小剂量。（注意：最小中毒量、极量）最大效应(maximum effect, Emax /
12、efficacy) 随着药物剂量或浓度的增加，效应也增加，达到一定程度后，继续增加药物浓度或剂量其效应也不再继续增强，这一药理效应即最大效应，也叫效能。取决于药物的内在活性。 半数有效量（median effective dose，ED50) 指能够引起50效应或阳性反应的浓度。 另外，请注意： EC50 、TD50/ TC50 、 LD50 / LC50等概念。效价强度(potency) 指能够引起等效反应的相对浓度或剂量。一般以引起50效应为参考指标。反映药物与受体的亲和力。 意义：用于作用性质相同的药物之间的比较，值越大，药物产生效应的能力越差。n Efficacy 与 Potency的
13、区别 请思考：效能高的药物，效价强度是不是也高？上图的效价强度相同，但最大效应不同。下图的最大效应相同，而效价强度不同。n斜率(slope)越陡提示药效越激烈，越平坦提示药效越温和。n 治疗指数(thearpeutic index, TI) 指药物的LD50与ED50之比，用以估计药物的安全性。药物的TI越大相对较安全。此安全指标并不十分可靠。效应死亡治疗指数n 故衡量某个药物的安全性，还可选用：r安全系数LD1 / ED99和LD5 / ED95，或TD1 / ED99和TD5 / ED95。r安全范围 (Safety range): ED95TD5之间的距离。值越大越安全。r安全界限(sa
14、fety margin)等指标。第 三 节 药物的作用机制n药物的作用机制(mechanisms of action)或称药物作用原理(principle of action)是研究药物作用的道理，即药理效应是如何产生的。n大多数药物产生药理作用，是药物与机体生物大分子间相互作用的结果，药物效应的多种多样是不同药物分子与机体不同靶细胞相互作用的结果，这种药物效应与药物结构之间的关系称为构效关系。药物的构效关系药理作用的特异性取决于药物进入体内的化学反应的专一性。决定化学反应专一性的是药物的化学结构。问题：化学结构相同或相似的药物药理作用是否一定相同呢？化学结构相似的药物，起作用可能相似或相反，
15、在一定范围内有规律可循。化学结构完全相同的光学异构体，作用可能不同或完全相反。侧链常可影响药物作用(强弱、快慢、暂久等)。n 药物作用机制主要包括： 理化反应r 参与或干扰细胞代谢过程 r 参与或干扰细胞代谢r 影响生理物质转运r 影响酶的活性r 作用于细胞膜的离子通道r 影响核酸代谢r 影响机体免疫机制r 非特异性作用r 受体第 四 节 药物与受体 Drug and Receptorr受体的基本概念r存在于生物细胞的一类功能蛋白质(个别的是糖脂)，它能够识别周围环境中某些化学物质，并与之结合，同时传递信息，触发生物效应(生理或药理效应)。在新药研究领域，把化合物作用的受体、离子通道等统称为“
16、靶点”。 配体(ligand)：内源性：如递质、激素；外源性：如药物r受体的特性r 灵敏性（sensitivity）r 特异性（specificity） 一种特定配体只与特定受体结合，产生特定效应。 r 饱和性（saturability）r 多样性（multiple variation）r 可逆性（reversibility）r 可调节性（regulability）r 区域分布性（regional distibution）r受体类型r按存在部位分细胞膜受体、胞浆受体、胞核受体r按受体结构、信息传导过程、产生效应的性质分r离子通道受体rG-蛋白偶联受体r酪氨酸激酶偶联受体r核受体r离子通道受体rG-蛋白偶联受体r酪氨酸激酶偶联受体r核受体r药物与受
