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1、Development al Biology第五章 神经胚形成及神经 系统发育Development al Biology神经系统的发育过程包括：神经细胞的发生、增殖过程 神经细胞的迁移过程 神经细胞的分化 神经系统功能的建立Development al Biology一、神经管的形成二、神经诱导作用三、神经管的分化四、神经元的分化五、神经元的生长和凋亡六、神经嵴细胞Development al Biology一、神经管的形成神经管(neural tube)是中枢神经系统的原基，其形成 称为neurulation。其方式分primary neurulation和 secondary neuru
2、lation两种。1. Primary neurulation:由外胚层细胞增殖、内陷并最终离开外胚层表面而形 成中空的神经管。绝大多数脊椎动物前部神经管的形成采 用此种方式。Development al Biology外胚层细胞的命运：背部中线区的细胞将形成脑和脊髓；中线区 外侧的细胞将生成皮肤；上述二者相交处的细胞为神经嵴细胞(neural crest)，它们将迁移各处形成外周神经元、色素细胞、神经胶质细胞等。Development al Biology神经管形成的起始：来自背部中胚层的信号诱导预 置神经板边缘的细胞的背测收缩，而预置的表皮细胞向 中线移动，使表皮与神经板交接处凸起形成神经
3、褶。Development al BiologyPrimary neurulation的过程Development al Biology神经管形成的 扫描电镜图Development al Biology神经管与相邻外胚层细胞分离可能与细胞粘连分子有关Development al Biology神经管沿A P 轴线依次闭 合，完成形成 过程。 Development al Biology中胚层的早期分化及神经管形成Development al Biology图22 三胚层胚盘与神经管形成光镜图Development al Biology神经管形成Development al Biology神经
4、嵴早期演变Development al Biology中胚层分化Development al Biology体节与神经沟Development al Biology人类胚胎的神经管闭合缺陷症不同区域的神经管的封口时间不同。第二区封口失败，胚胎的前脑不发育，即 致死性的无脑症；第5区不封口导致脊柱裂口症。Sonic Hedgehog、Pax3等因子是神经管闭合所必需的。孕妇服用叶酸和适量的胆 固醇可降低胎儿神经管缺陷的风险。Development al Biology无脑畸形伴脊髓脊柱裂Development al Biology2. Secondary Neurulation特点：神经管由胚胎
5、内细胞组成的实心 索中空而成。鸟类、哺乳类、两 栖类动物胚胎的后部神 经管及鱼类胚胎的全部 神经管的形成采取此种 方式。Development al Biology斑马鱼神经管的形成Development al Biology1.Organizer mesoderm 诱导神经管的形成两栖动物胚胎胚孔背唇诱 导第二胚轴形成的作用叫做 primary embryonic induction二、神经诱导作用Development al Biology主要胚胎诱导作用也存在于其它物种上鸭的Hensens node移植到鸡胚上诱导一个次级胚轴形成Development al Biology斑马鱼的胚盾具
6、有 组织中心活性Development al Biology神经诱导作用的机制组织中心产生的信号分子(如 Chordin、Noggin、Follistatin)可 拮抗腹部化信号(如BMP4)，从而 使其附近的外胚层细胞朝预置的 神经命运发育。Development al Biology三、神经管的分化 1.脑的分区Development al Biology 2. 后脑的分区脊椎动物后脑一般都再 分出多个菱脑原节(rhom- bomeres),每个菱脑原节是 一个发育单位，节内的细胞 可交换，而节间不能交换。后脑产生控制面部和颈 部的神经，其产生的神经嵴 细胞分化出周边神经和面部 骨骼和结缔
7、组织。Development al BiologyHox基因在不同的后脑区域有不同的表达谱Development al BiologyHox基因在菱脑原节表 达的转基因动物模型Hoxb2的一个增强子使 lacZ在r3和r5中表达；而 Hoxb1的一个增强子使碱 性磷酸酶在r4表达。Development al Biology四、神经元的分化1.神经元命运的确定lateral inhibition跨膜蛋白Delta和Notch的相互作用在 神经元命运确定中起关键作用。二者互 作后，Notch通过一系列反应抑制 NeuroD和Neurogenin的表达。 Neurogenin是激活Delta表达所
8、必需的。Development al Biology2.脊髓沿DV轴线的分化脊髓沿背腹轴线的不同区域的 细胞有不同的发育命运.Development al BiologyCommissural neurons Dorsal root ganglia Sensory neurons Motor neurons Development al Biology脊髓沿DV轴分化的机制腹部命运：决定于来自脊索和floor plate的信号。将脊索置于脊髓的侧面或背 部，其接触的脊髓部位将形成第二个floor plate, 附近分化出motor neuron, 但背部标 志基因pax3和pax7的表达受抑制
9、。 腹部信 号分子是Sonic Hedgehog，其不同的浓度 决定了不同的腹部命运(高浓度诱导motor neurons,而低浓度诱导C. neurons)。背部命运：决定于来自神经管形成中背 部外胚层产生的BMP4和BMP7,它们能够诱 导脊髓背部细胞表达BMP4和Dorsalin-1。背、腹部信号分子间的互作提供了脊髓 细胞分化的位置信息。如将notochord去除 后，Dorsalin的表达区就向腹部扩展。SHH BMP4、BMP7 BMP4、BMP7 BMP4 Dorsalin-1SHH Development al Biology3.中枢神经系统的分层在不同时间点产生的神 经元的最
10、终停留位置不同 ，最早产生的最靠近管腔 。左图为人类胚胎神经管 不同区域的管壁的分层图 示。最靠近管腔的一层为 室管膜层，又叫室管增殖 区，其内的细胞维持了分 裂能力。外套层(mantle zone)来 自室管膜层的细胞分化为 神经元和神经胶质细胞。边缘区(marginal zone) 主要为神经轴索和胶质细 胞。Development al Biology神经管细胞的迁移F 有丝分裂后的细胞开始分化并向基板迁移，细胞聚集形成 外套层；F 灰质：外套层神经细胞体分布的区域。 F 白质：边缘层轴突和树突分布的区域。Development al Biology细胞分裂 室管层 Developmen
11、t al Biology最初形成的神经管上皮细胞分裂产生两类细 胞：能够继续分裂的上皮细胞；失去再分裂 能力的神经细胞，它们沿放射状分布的胶质 细胞向外迁移。Development al Biologyl 辐射纤维：在神经系统层状结构的发育中，由神经胶质细胞伸出的、辐射状排列的突起 。l 在大脑皮层中神经细胞的迁移一直紧紧贴附于辐射状排列的神经胶质细胞的突起上。Development al Biology室管膜层区细胞的分裂方式与子细胞命运的关系Vertical division:分裂面与表皮细胞长轴平行 ，产生2个有继续分裂能力的子细胞。Horizontal division:分裂面与表皮长
12、轴垂直， 只产生一个有继续分裂能力的子细胞。原因：Notch-1和numb蛋白的不均匀分布。Development al Biology 神经细胞的分化 室管膜细胞产生神经元和神经胶质细胞前体。 神经细胞开始迁移时，神经元细胞不再分裂，而神经胶质细胞却可持续进行分裂。Development al BiologyDevelopment al BiologyDevelopment al BiologyDevelopment al Biology1. 大脑皮层的组织发生： 2. 皮层板发育为新皮层，最后分化为6层 细胞： 分子层II： 外颗粒层(大鼠妊娠21天)III： 锥体细胞层(妊娠19天)：
13、内颗粒层(妊娠18天)V： 神经节细胞层(妊娠17天)： 多形细胞层(妊娠16天)Development al BiologyDevelopment al Biology分子层外颗粒层锥体细胞层内颗粒层神经节细胞层多形细胞层Development al Biology 小脑皮层的组织发生颗粒层 浦肯野细胞层 中间层 室管膜 Development al Biology分子层 浦肯野细胞层 内颗粒层 外颗粒层Development al Biology小脑立体结构Development al Biology脊髓神经系统的分层 Development al BiologyDevelopment a
14、l BiologyDevelopment al Biology副 交 感 神 经 系 统交 感 神 经 系 统 Development al BiologyDevelopment al Biology五、神经元的生长和凋亡1.神经元的结构神经元一般包括4个组成部分：soma, dendrites, axon, growth cone.Development al Biology轴突绝缘层髓鞘(myelin sheath)：由神经胶质细胞围绕axon形成的多层膜系统，以防止电脉冲 在传输过程中损耗。外周神经元的髓鞘由Schwann cell形成，而中 枢神经元oligodendrocytes形成
15、。Development al Biology由神经元和 神经胶 质细胞 组成Development al BiologyDevelopment al BiologyDevelopment al Biology2. Guidance for axon growth神经轴突 的生长首先决定 于其自身表达的 基因产物。Development al Biology神经轴突的生长也决定于其所处的环境因素(environmental cues),某些因素具有吸引作用，而某些具有排斥作用。这些环境因素 包括其伸展途径中的组织结构、胞外基质成分、相邻细胞的表面特性 。Development al Biolo
16、gy神经管中的netrin分泌蛋白对连合神经神经元轴突的生长 具有吸引作用Development al Biology体节生骨区中的ephrin对motor neuron的生长起排斥作用Development al Biology昆虫肢体中跨膜蛋白semaphorin 对感觉神经元的生长起排斥作用Development al Biology神经营养因子的作用 由靶细胞分泌的NGF、BDNG、NT-3/4/5等是近距离趋向因子，某种 因子对一种神经元起吸引作用，但可能对另一种神经元起排斥作用。Development al Biology3. Synapse formation当神经 元的生长锥 抵达靶位(肌 细胞、其它 神经元、腺 体)时，将在 二者间形成 特化的连接 ，即神经突 触。如运动 神经元与肌 细胞间将形 成neuro- muscular junction.Development al Biology
