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1、从支架内血栓风险看抗血小板药物等效性评价 主要内容有效抗血小板治疗降低支架内血栓风险从支架内血栓风险看抗血小板药物等效性治疗等效性差异产生的原因 PCI术后支架内血栓形成风险高A AB BC CDD24小时发生率：0.6%数天数周发生率：6.4%12个月发生率：615%1年发生率：20%急性 支架内血栓形成亚急性 支架内血栓形成支架再狭窄/ 晚期支架内血栓形成因动脉血栓疾病进展 导致再发缺血事件1. Cutlip DE, et al. Circulation. 2007;115(17):2344-2351. 2. Bhatt DL. J Invasive Cardiol. 2003;15 Su
2、ppl B:3B-9B.1个月1 年急性 1天1个月1天 - 1个月早期血栓 1 个月超晚期血栓 1年Cutlip DE, et al. Circulation. 2007;115(17):2344-2351. ARC 对支架血栓的定义0 天 到1天 急性支架血栓1天 到1个月 亚急性支架血栓1个月 到1年 晚期支架血栓1年 超晚期支架血栓ARC：美国学术研究联合会ST常发生在早期，危害极大， 急性ST死亡发生率达20-45%1.Grines CL et al. J Am Coll Cardiol. 2007 Feb 13;49(6):734-9. 2.Levine GN,et al.J Am
3、 Coll Cardiol. 2011 Dec 6;58(24):e44-122.STST是一种灾难性是一种灾难性事事件，件，严重威胁患者生命！严重威胁患者生命！20-45%20-45%急性ST死亡风险 多数ST发生在早期(PCI术后0-30天内) 早期ST预期发生率1%/年，PCI术后30天ST预期发生率0.2%-0.6%/年 急性ST往往表现为STEMI，是紧急血运重建的指标幸存者仍存在反复形成 ST的风险迟发支架内血栓是ACS患者支架置入术后的 主要远期不良结局 该回顾性研究观察了19942000年期间4503例纯金属支架（BMS）置入后患者LST 的累计发生率，经统计LST累计发生率为
4、30d, 0.5% ；1年,0.8% ；10年，2.0%。Doyle B, et al. Circulation. 2007, 116(21):23912398.6个月晚期支架内血栓发生率BMS：裸金属支架；DES：药物洗脱支架；PES：紫杉醇涂层支架；SES：西罗莫司洗脱支架Bavry AA, et al. Am J Med. 2006;119(12):1056-1061. 76543210 DES/BMSSES/BMS PES/BMSRR=1.56 95% CI (0.77, 3.16) P=0.22RR=0.77 95% CI (0.29, 2.07) P = 0.61RR=3.59 9
5、5% CI (1.10, 11.72) P = 0.034每1000人（%）30天晚期支架内血栓发生率76543210 DES/BMSSES/BMSPES/BMSRR=3.67 95% CI (1.30, 10.38) P=0.014RR=1.99 95% CI (0.50, 7.91) P=0.33RR=7.07 95% CI (1.28, 39.09) P=0.025每1000人（%）一篇DES晚期支架内血栓随机临床荟萃分析纳入14项当代临床分析，共6675例患者随机分为DES（ 紫杉醇或雷帕霉素）与BMS对比，其中有8项临床研究随访超过1年。 荟萃分析指出：DES置入后晚期支架内血栓发生
6、率较BMS更高5 / 10002.8 / 10003.5 / 10004.9 / 10006.3 / 10001.1 / 10004.4 / 10000.6 / 10003.5 / 10001.4 / 10005.1 / 10000DES置入后晚期支架内血栓发生率较BMS更高PCI术后发生支架内血栓的患者死亡风险高 总体支架内血栓9个月随访时的死亡率为45% 急性和亚急性支架内血栓，有69%发生非致死性心肌梗死，30天随访的死亡率24%Iakovou I, et al. JAMA. 2005;293(17):2126-2130.前瞻性观察队列研究，旨在评估DES置入后支架内血栓的发生率、预测因
7、子和支架血栓形成的 临床结果。纳入2229例DES置入患者，所有患者接受阿司匹林基础上氯吡格雷或噻氯匹啶预处 理，支架置入后所有患者继续阿司匹林治疗和氯吡格雷或噻氯匹啶治疗3-6个月。主要观察终点 为30天亚急性血栓，30天后迟发性血栓和累积支架血栓风险。支架表面内皮化不完全是支架内血栓主要病理基础药物涂层支架（DES）内皮化延迟，完全内皮化需要1-2年 支架置入术引起持续的纤维蛋白沉积也促进支架内血栓形成 1. 黄德嘉.西部医学,2008,20(1):1-6. 2. Gaku Nakazawa, et al. Circulation,2008,9,1138-1145.A,a: 近端，C,c远
8、端，均无血栓形成，B血栓形成 LAD: left anterior descending artery, 左前降支；Thr: thrombus 血栓临床研究证实: 提前终止抗血小板治疗是支架内血栓 最主要的预示因素支架内血栓(ST)独立预示因子HR95%CIP全部ST提前中断抗血小板治疗19.215.63-65.5112个月）双联抗血小板治疗（DAPT）与标准12个月DAPT进行比较。时间从 2002.1.12015.2.16。比较了心肌梗死、支架内血栓形成、大出血和全因死亡等。DAPT研究： PCI术后双抗治疗30个月获益显著MACCE：主要严重心脑血管事件登记后时间（月）DAPT12个月
9、DAPT30个月5.9%4.3%HR 0.71, 95% CI (0.59, 0.85) P70% (10umol/L ADP)。 LTA，光学透射比浊法Rossella Marcucci, et al.JACC. 2013,61(5):594-597.原研氯吡格雷氯吡格雷仿制 药ADP介导的血小板高反应(HPR)发生率然而，临床最关心的是: 治疗与安全等效性药代动力学 药效动力学 临床比较试验 体外试验药学等效性药学等效性 （PEPE）生物等效性生物等效性 （BEBE）治疗等效性治疗等效性 （TETE）大规模临床药效 及安全性试验II期临床试验 III期临床试验 IV期疗效及安全 性试验 P
10、MS（上市后 调查研究）2013年仿制药质量一致性评价工作方案2015年关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见(征求意见稿)学术界对仿制药治疗等效性的意见尽管没有足够证据证明仿制药与原研药是不等效的，医学界仍然对使用 仿制药替代原研药提出了警告Kesselheim A S, et al. JAMA, 2008, 300(21): 2514-2526.一项系统性review，汇集比较仿制药与原研药应用于心血管疾病的临床证据，并评估本领域专家对此的看法。纳入1984 2008年间47项相关研究，均与心血管药物相关。另外43项专家述评中，有23项(53%)对仿制药表达负面的观点。临床医生对仿制药的
11、治疗等效性仍有疑问主要反对原因包括：使用仿制药替换原研药会让患者觉得 困惑，特别是对年纪大的患者担心仿制药生物利用度、副作用等根据Tilyard等对新西兰医生的调研，200（52%）名医生反对使用仿制药替 代原研药2011年美国的一项研究显示：23%的受访医生对仿制药的疗效有负面看法，将近 50%的受访医生对仿制药的质量有负面看法1. Messenger, A. (1995) Substitution bitter pill toswallow for some, Australian Doctor, 4th June, p.16. 2. Tilyard M W, et al. The New
12、 Zealand Medical Journal, 1990, 103(893): 318. 3. Shrank W H, et al. 2011, 45(1): 31-38.澳大利亚1995年对医生用仿制药替换原研药的意见调查39%31%30%国家食品药品监管局(CFDA)加强关注 仿制药物的疗效一致性2013年2月16日，CFDA发布仿制药 质量一致性评价工作方案2015年11月18日，CFDA发布关于开展仿制药质量和疗效一致性 评价的意见(征求意见稿)追本溯源，真正的临床等效需要大规模循证医学证 据和真实世界使用情况的进一步验证试验设计不够科学和严谨缺乏大型设计良好的临床试验目前仿制品循
13、证医学证据存在不足主要内容有效抗血小板治疗降低支架内血栓风险从支架内血栓风险看抗血小板药物等效性治疗等效性差异产生的原因 不同化学结构，可能导致抗血小板药物仿制品与原 研药物治疗等效存在差异原研氯吡格雷独有专利晶型-正交晶型，更稳定1. 波立维 (氯吡格雷硫酸氢盐的多晶型物)专利号ZL99807458.6 2. Koradia V, et al. Acta Pharm. 2004;54(3):193-204. 3. 波立维产品说明书 4. 国产同类产品说明书晶型晶型-正交晶型晶型-单斜晶型热力学稳定性稳定相对不稳定储存条件无特殊储存要求遮光、密封，干燥处保存原研氯吡格雷国产同类产品全球原研氯吡
14、格雷均为独有专利晶型II-正交晶型有效成分含量不同，可能导致抗血小板药物仿制品 与原研药物治疗等效存在差异Gomez Y, et al. J Pharm Biomed Anal. 2004;34(2):341-348.原研氯吡格雷有效成分含量符合要求，仿制品有效成分含量低于允许范围 95105有效成分含量%有效成分含量允许的最低限度2003年, 比利时鲁汶大学的科研人员检测了市场现存的18种声称含氯吡格雷的氯吡格雷仿制药 ，并与原研氯吡格雷做了质量（均匀度、杂质、溶出度、有效成分含量和稳定性）的比较。杂质含量不同，可能导致抗血小板药物仿制品与原 研药物治疗等效存在差异原研氯吡格雷3个月时杂质含
15、量符合标准，国产仿制品3 个月时杂质含量超标杂质R-旋光异构体*含量(%)*氯吡格雷主要杂质：R-旋光异构体 无抗血小板活性 人体耐受性差允许的杂质限度Gomez Y, et al. J Pharm Biomed Anal. 2004;34(2):341-348.2003年, 比利时鲁汶大学的科研人员检测了市场现存的18种声称含氯吡格雷的氯吡格雷仿制药 ，并与原研氯吡格雷做了质量（均匀度、杂质、溶出度、有效成分含量和稳定性）的比较。小结PCI术后支架内血栓形成风险高，ASA+氯吡格雷双联抗血小板治疗降低支架内血栓风险；从真实世界降低支架内血栓风险的疗效来看，氯吡格雷仿制品与原研药物治疗等效性存在差异，氯吡格雷仿制品支架内血栓形成风险高;化学结构/晶型、有效成分含量、杂质含量或是治疗等效性差异的原因谢谢！
