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1、第11章非线性药物动力学BENKE黄桂华 主要内容 l第一节 概述 l第二节 非线性药物动力学方程 l第三节 血药浓度与时间关系及参数Km和Vml 的计算 l第四节 药物动力学参数的计算 第一节 概 述1.非线性药物动力学的概念2.非线性药物动力学的特点3.非线性药物动力学的识别l在药物动力学的研究过程中，不少研究者积累了大 量的研究资料，l从中发现有些药物的生物转化、肾小管排泄和胆汁分泌等均涉及到酶和载体的影响，l从而得出线性动力学无法解释的过程，l由此逐渐形成了药物动力学的两个现代概念- 线性动力学和非线性动力学。l线性药物动力学的基本特征是血药浓度与体内药物 量（包括各组织间转运量）成正
2、比。l在线性药物动力学中有三个基本假设：(1) 吸收速度为零级或一级速率过程；(2) 药物分布相很快完成(与消除相相比)；(3) 药物在体内消除属一级速率过程。 通常，在治疗浓度或无明显毒性的血药浓度范围内 ，多数药物的的体内过程都属于线性药物动力学的 范畴,药物动力学可用一级或线性过程来表征。但是，有些药物的体内过程，并不符合上述线性药物动力学的三个基本假设之一，呈现与线性动力学 不同的药物动力学特征，这种药物动力学特征称为 非线性药物动力学。l当药物浓度较高而出现饱和(酶或载体)时的 速率过程称之为非线性速率过程，即受酶活 力限制的速率过程，又叫米曼氏动力学过程 。l（Michaelis-
3、Menten）非线性药物动力学的概念：l在多数情况下，涉及容量限制过程的药物 均可显示非线性动力学性质。l容量限制性来自代谢酶及载体系统的饱和性。l载体系统即药物转运过程中(如主动转运、胆汁 排泄、肾小管主动分泌)涉及的载体系统。l通常体内酶的活性以及载体数量均有一定限度， 当给药剂量及其所产生的体内浓度超过一定的限 度时，酶的催化能力和载体转运能力即达饱和， 故其动力学呈现明显的剂量(浓度)依赖性。l基于上述原因，非线性药物动 力学又称为容量限制动力学、饱和动力学以及剂量依赖动 力学等。l1965年Levy从文献中发现，水杨酸盐的消除半衰期随给药剂 量的增加而延长。l表1：列出了水杨酸和阿司
4、匹 林随给药剂量变化而出现的药 物半衰期变化情况药 物 给药剂量(g) 给药途径 t1/2(h)水杨酸 0.25 iv 2.41.30 iv 6.110-20 iv 19.1阿司匹林 1.00 oral 5.01.30 oral 6.1剂量增加半衰期延长表1 水杨酸和阿司匹林半衰期的剂量依赖性l产生非线性过程的主要原因：l一是药物降解的酶被饱和l二是与主动转运有关的药物通 过选择膜的载体被饱和。l除容量限定性因素外，引起非线性动力学尚有 其它一些因素，包括代谢产物抑制和酶诱导等 。l某些药物的代谢产物消除较慢，当达到足够高的血 药浓度时可竞争性抑制催化原形药物代谢的酶，从 而能够抑制原形药物的
5、自身代谢，此即所谓产物抑 制(product inhibition)。l产物抑制过程能引起非线性药物动力学。l当一种药物能够诱发自身代谢时，也可产生非线性 药物动力学。l 大剂量的消除速率比小剂量的消除速率低，是产物抑制所导致的非线性药物动力学的典型特征之一 。l在零级动力学中消除速率与剂量无关。l在产物抑制所导致的非线性药物动力学中，随剂量 增加，血药浓度衰减速率降低，半衰期延长。l双香豆素是一种特殊例子。l双香豆素是由产物抑制所导致的非线性药 物动力学的典型药物，当分别静注150mg 、286 mg 及600mg后，发现t1/2从l0h分别增 加到18h及32h，但所有剂量下双香豆素的 血
6、药浓度时程仍为一级动力学。 香豆素l现已发现下列药物都有与水杨酸相似，可归纳 为非线性动力学的范畴，用非线性动力学模型 来解释。l乙酰水杨酸（阿司匹林）、地高辛、肝素、华 法林钠、乙醇、苯妥英、苯海拉明、氯喹、氢 泼尼松、乙酰唑胺、对氨水杨酸等。 (1)血药浓度和AUC与剂量不成正比；(2)药物的消除不呈现一级动力学特征，即消除动力学是非线性的；(3)当剂量增加时，消除半衰期延长；(4)其它药物可能竞争酶或载体系统，影响其动力学过程；(5)药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。 非线性药物动力学的特点：l非线性药物动力学过程，药物 在较大剂量时的表观消除速率 常数与小剂量时不同，因此不
7、能根据小剂量时所估算的常数 预估血药浓度。l非线性药物动力学的这些特征，主要与药物在高 浓度条件下形成体内药物代谢酶或载体的饱和过 程有关。l一般在高浓度下达到饱和过程，则消除减慢。l当血液中药物浓度下降到一定程度，即转运或消除过程逐渐脱离饱和过程，此时其消除速度受血 药浓度影响，但下降速度仍不与血浆浓度成正比 。l当血浆浓度继续下降到一定值时，血药浓度下降 速度与血药浓度成正比，此时表现出来的特征为 线性特征，如图1。 因为：具有非线性药物动 力学特征的药物图110mg1mg100mgl图中：1mg表示最小剂量即KmC的情况，体内 药量和血药浓度下降为一级动力学过程，斜率为- Vm/2.30
8、3Km；l100mg表示最高剂量所产生的初浓度大大超过Km， 所以开始时血药浓度以恒速下降（零级动力学） 。l这些曲线表明：药物初浓度下降50所需要的时 间（t1/2）并非与剂量无关，事实上将随剂量的增 加而延长。l此图还表明：不管药物开始的剂量是多少，当血药 浓度下降到很低时（比Km低得多），药物的消除 即为一级动力学过程，此时与剂量无关。 l一般情况下，具有非线性药物动力学特征的药物， 当小剂量给药时，血药浓度较低（ KmC ），米 氏动力学过程可以用一级动力学来近似描述；当剂 量增大，体内药物浓度增加时，仍然按一级动力学 过程给药，势必引起中毒反应。l静脉注射一系列不同剂量(如高、中、低
9、三个剂 量)的药物，可得到不同剂量在各个取样点的血 药浓度，即 (ti，Ci)对应数据组。l按下述方式处理数据，进行识别：非线性药物动力学的识别方法：l (1)作血药浓度-时间特征曲线，如果三条曲线相 互平行，表明在该剂量范围内为线性过程；反之 则为非线性过程。在估算其药物动力学参数，需 采用非线性药物动力学有关方程进行。l (2)以每个血药浓度值除以相应的剂量，将这个 比值对t作图，若所得的曲线明显不重叠，则可预 计存在某种非线性。l(3)以AUC分别除以相应的剂量，如果所得各个比 值明显不同，则可认为存在非线性过程。l(4)将每个浓度-时间数据按线性模型处理，计算 各个动力学参数。若有一些
10、或所有的药动学参数 明显地随剂量大小而改变，则可认为存在非线性过程。 第二节l非线性药物动力学方程l Michaelis -Menten方程发表于1913年，主要用于描述酶参与下的物质变化动力学 过程。l故用Michaelis -Menten方程来表征非线性药物动力学过程。一、米氏动力学方程 l式中：-dC/dt为药物在t时间内下降的速率；lVm为该过程的理论最大速率；lC为时间t时的药物浓度。lkm为米曼氏常数，是指药物在体内的消除速度为Vm的一半 时的血药浓度。即当-dC/dt=Vm/2, km= C Michaelis Menten微分方程式：（1）l具有非线性消除过程的药物在体内系统中
11、 的参数Km、Vm，在一定条件下是个常数，但由于药物体内分布或其他因素受到影响而变化时，这些参数亦会随之变化。 注意二、米氏过程的药物动力学特征 lMichaelis Menten方程有两种极端的情况，即 （1）当血药浓度很低时（即KmC)，米氏动力学表现为 一级动力学的特征；（2）当血药浓度较大时（即C Km) ，米氏动力学表现为零级动力学的特征。l解释如下：lMichaelis Menten方程有两种极端的情况 ：其一：此式 具有 线性 动力 学特 征， 相当 于一 级速 率过 程 （2）其二：此式 具有 线性 动力 学特 征， 相当 于零 级速 率过 程 （3）l乙醇的生物转化动力学接近
12、于（3）式表征的情况 ，甚至当体内乙醇的血中浓度远低于中毒浓度就 已如此。l 以上是两种极端的情况，有些药物在治疗浓 度时呈线性消除，但血药浓度过高而中毒时 常常出现显著偏离表观一级药物消除的情况 。l这可能是由于体内药物浓度高，使生物转化 的能力饱和，也可能是由于该药物的某些毒 理作用所致。l根据上述讨论，具有非线性动力学特性的药物，若 以消除速率（-dc/dt）对血药浓度（C）作图，可以发现，在开始血药浓度很小时，消除速率随浓度呈 线性上升，表现为一级动力学的特点。l当血药浓度进一步增加时，则消除速率按低于与浓 度成正比例速度上升，最后消除速率逐渐接近Vm，此时，消除速率不再增大，与浓度无
13、关，即服从零级动力学过程。见图 2.图2第三节l血药浓度与时间关系l及参数的计算l具非线性消除动力学特点的药物，静脉注射给药 后，血药浓度的经时过程可通过Michaelis- Menten方程的积分式来表达。l将(1)式移项，可得：一、血药浓度与时间的关系 （4）l上式积分后得 ： （5）l式中i 为积分常数，由于当t=0时，C=C0， 故可求出i ： （6）l以i值代人(5)式，整理后得：l以i值代人(5)式，整理后得：（7）（8）l由（7）和（8）式可以看出，药物浓度C与 时间t不成线性关系。取以十 为底的对数二、估计非线性药物动力学参数 lKm和Vm是表征一个药物非线性药物动力学特点极为
14、重要的两个参数。l根据Michaelis-Menten方程，可利用体内试验得到的吸收和分布后相的血药浓度与时间的数 据来估算。1算术均值近似法采用米曼氏方程直线化的方法，以血药浓度变化 速率求和。 因为： （1）将（1）式中的瞬时速率用平均速率表示，则C以 平均血药浓度Cm（即t时间内开始血药浓度与末尾血药浓度的平均值）表示，可得：l以 对 作图，将得到一条直线 ，该直线的截距为 ，斜率为 ，由斜率和截距即可求出 和 的数值。 该式称为Lineweaver-Burk表达式。（9）l将（9）式两边同时乘以Cm，即得到Hanes- Woolf公式：（10）l以 作图，可以得到一条斜率为l截距为 的直线，从而可求出Vm、Km等参数。l例如：一个体重50kg的患者，静脉注射0.5g水 杨酸钠，于不同时间血样品测得血药浓度见表 1，求Vm、Km。t(h) 1 2 3 4 8 12 16 20 24C(g/ml) 111.0 103.0 94.0 85.0 50.0 16.4 4.9 1.5 0.45解：根据（10）式处理表1种的数据，结果见表2。（10）表2 按（10）式处理数据表t(h)C(g/ ml)tCC/tCmCm/C/ t1 2 3 4 8 12 16 20 24111.0 103.0 94.0 85.0 50.0 16.4 4.9 1.5
