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1、精神分裂症长程治疗原理从精神药理学到临床治疗学的理解上海交通大学医学院上海市精神卫生中心黄继忠精神分裂症是一组临床综合征组合病因学 ?基因 产前事件 头部损伤 大麻滥用 环境影响 出生并发症亚型 ?缺陷综合征 偏执型 Kraepelinian分型 早发或晚发型 急性或隐匿起病 药物治疗有效者 病前功能精神疾病病因学演进基因: 多因素易感性等位基因 每一个小效应应累积积细细胞: 细细微的分子水 平异常改变变组织组织 : 异常的 信息处处理过过程精神病行为为: 复杂杂的 功能性交互作用 和引发发的临临床表现现个性认认知 Weinberger 2005精神病性障碍的基因 / 环境交互作用城市化创伤
2、应激性生活事件 大麻等 高等级交互作用 +易患性 +易患性 12% up to 4%Van Os et al 200530%20%15%50%精神病性障碍 精神分裂症病因学构成?神经发育神经变性易感素质前驱期状态精神病状态衰退精神分裂症发病和进展机制认识可疑致病基因 产前事件 高龄双亲 胎儿遗传编程易感素质前驱期状态精神病状态衰退精神分裂症衰退机制认识精神病未接受治疗 神经生长因子失调 凋亡易感素质前驱期状态精神病状态衰退精神分裂症病理学重要脑区DA系统NMDA系统精神分裂症：一组复杂的脑病精神分裂症患者在5年随访中较对照组存在明显的灰质密度减低Van Haren et al 2007多巴胺递
3、质系统异常与精神病性障碍发病 从药理学到临床症状学Kapur S et al. Am J Psychiatry .2003:160:13-23主要多巴胺神经通路与临床治疗学基础1.Kandet ER et al. Principles of Neural Science 2.Stahl SM. Essential Psychopharmacology 精神分裂症临床症状的精神药理学基础临床症状 DA 5-HT NE 谷氨酸 阳性症状群 阴性症状群 情感症状群 认知症状群 非典型抗精神病药的DA系统效应精神分裂症治疗短期和长期目标病程前驱期 急性发作 或加重相对稳定 急性期治疗： 精神病（Psy
4、chosis） 兴奋激越（Agitation）长期治疗： 症状缓解（Symptomatic remission） 耐受性（Tolerability） 依从性（Adherence） 功能恢复（Functional recovery）至少46周急性期治疗恢复期（巩固期）治疗精神分裂症全病程治疗概念至少36个月疗程视患者个体情况而 定，一般不少于25年维持期（康复期） 长期持续治疗精神分裂症长期持续治疗的意义1年维持期治疗的复发率研究复发率 (%)Kane JM.N Engl J Med. 1996:334:34-4133 5510 2973515203032精神分裂症患者面临双重健康风险肥胖 糖尿
5、病 高血压 高血脂 吸烟 精神卫生部门 照料者 患者自身 当出现临床提示时未转换更安全 的抗精神病药心血管疾病高风险发风险发生率患者躯体健康状况不被重视视 缺乏早期识别识别 高死亡率 寿命缩缩短 过过早死亡 抗精神病药治疗依从性差的原因Fenton et al 1997; Lacro et al 2002患者相关因素 l 症状 l 认知功能l 健康保健理念l 物质滥用史l 以往不依从经历药物相关因素 l 缺乏疗效l 不良反应突出l 剂量过高l 药物剂型l 用药方法复杂环境因素 l 照料者的支持l 家庭和社会支持 l 费用l 现实阻碍临床医生相关因素 l 治疗联盟的不理想l 治疗人员的态度阳性症
6、状 阴性症状 认知/神经心理学症状 情感症状 敌对/攻击性 总体疗效复发预防 生活质量 耐受性和依从性 其他：睡眠障碍和自杀 抗精神病药治疗的临床目标 临床治疗学的任务： 掌握疾病病因学、临临床学基础础 对目前临床治疗方法的基本原 理与疾病症状和生物学基础进行 综合理解 运用具体治疗的循证研究证据 和针对患者个体情况的全面分析 ，设计符合疾病生物学基础的、 以临床症状群为靶目标的治疗方 案 通过具体、规范的治疗手段的 实施，完成主要治疗目标和改善 患者结局非典型抗精神病药不同的受体作用抑制 D2 受体下调 5-HT2 受体5-HT1A 受体去甲肾上腺素转运体 (NET)1 受体2 受体Gold
7、stein 1999; Goldstein et al 2007; Jensen et al 2007增加突触DA水平增加突触5-HT 水平不同药物具有 不同作用或 不同亲和力抗精神病药受体作用与临床效应抗精神病药受体作用与临床效应D1D1 抗阴性症状，抑制抗阴性症状，抑制TDTD D2 D2 抗阳性症状、止吐 抗阳性症状、止吐 EPSsEPSs、泌乳泌乳 D4D4 抗阳性症状 抗阳性症状 1 1 镇静 镇静 低血压、性障碍低血压、性障碍 2 2 抗抑郁 抗抑郁 性功能障碍性功能障碍 5 5HT1aHT1a 抗抑郁、抗焦虑 抗抑郁、抗焦虑 5 5HT1bHT1b 镇静、抗躁狂 镇静、抗躁狂 5
8、 5HT2HT2 抗阴性症状、抗抗阴性症状、抗EPSEPS 体重增加体重增加(5(5HT2c)HT2c)5HT3 5HT3 改善认知、抑制呕吐 改善认知、抑制呕吐 H1H1 镇静、抗焦虑镇静、抗焦虑 过度镇静、体重增加过度镇静、体重增加M1M1 抗抗EPSsEPSs 认知损害、自主神经认知损害、自主神经系统症状系统症状受体 受体 治疗作用 治疗作用 不良反应不良反应非典型抗精神病药对体重的长期影响Dan W. Haupt. Differential metabolic effects of antipsychotic treatments. European Neuropsychopharma
9、cology (2006) 16, S149S155.基于基线的体重变化 (lb)周基于基线的体重变化 (kg)5248444036322824201612840 005101520253002468101214奥氮平(12.517.5 mg) 奥氮平(全剂量) 喹硫平 利哌酮 齐拉西酮 阿立哌唑 氨磺必利精神分裂症患者服用非典型抗精神病药一年中体重变化图示非典型抗精神病药的代谢风险SGACVDCVD胰岛素 抵抗高血脂高血糖体重增加糖尿病SGA可以有效改善患者 的阳性、阴性、认知 及情感症状SGA对患者糖脂代谢影响 大，长期服用糖尿病与心 血管疾病的风险显著增加 ，严重影响患者的生存质 量，依
10、从性不佳代谢异常影响患者长程治疗依从性体重状况与近期治疗不 依从性体重状况服药不依从率正常(BMI1000nM)Casey DE, et al. J Clin Psychiatry. 2001; 62(suppl 7):4-10齐拉西酮药物代谢动力学参数齐拉西酮药物代谢动力学参数口服口服 达到血浆最大浓度的时间达到血浆最大浓度的时间6.8 6.8 小时小时 给药后生物利用度给药后生物利用度60%60% 平均半衰期平均半衰期 (t(t1/21/2)(20-60mg)(20-60mg)6.6(4.8-10)hr6.6(4.8-10)hr 达到稳态的时间达到稳态的时间1-3 1-3 天天Tandon
11、 R. Br J Clin Pharmacol 2000;49(suppl 1):1S-3S. Summary of Product Characteristics. Data on file. Pfizer Inc.( ( 20 mg, 20 mg, 进进进进食状食状态态态态下下) ) 在肝脏内被广泛代谢，主要代谢途径是醛氧化作用，只有很少部分在肝脏内被广泛代谢，主要代谢途径是醛氧化作用，只有很少部分 经经CYP3A4CYP3A4和和1A21A2同工酶代谢，药物间相互作用的风险极少；同工酶代谢，药物间相互作用的风险极少； 66%66%经粪便排泄，经粪便排泄，20%20%经尿液排泄；经尿液排泄
12、； 血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率 99%99%中国齐拉西酮治疗精神分裂症临床适用人群 首次发作患者/慢性病程急性发作患者 担心代谢风险、功能恢复、回归社 会愿望迫切的患者 伴有代谢相关疾病或相关家族史的 患者和长程治疗中因出现代谢、体 重问题需要换药的患者 年轻患者或女性患者Stephen M. Stahl. 精神药理学精要：处方指南，2009: 450-454 黄继忠等。中国新药与临床杂志，2011，30（9）：641-49 中国精神分裂症防治指南，2007齐拉西酮临床治疗学要点01齐拉西酮临床疗效证据02临床使用中相关问题处理03临床使用策略和方法齐拉西酮120mg/d时有效率更高Keck
13、 P Jr, et al.Psychopharmacology 1998,140(2):173-84有效率：BPRS总分减分30%；或CGI-S得分为1分或2分缓解时间(周)未缓解患者累积比例齐拉西酮80-160mg/d组(N=227)齐拉西酮80-120mg/d组(N=221) 氟哌啶醇5-20mg/d组(N=151)*P0.05 vs 氟哌啶醇组*P0.01 vs 氟哌啶醇组Stahl SM, et al. J Clin Psychopharmacol. 2010;30(4):42530齐齐拉西酮长酮长 期治疗疗改善阴性症状更优优持续6个月阴性症状临床缓解率比较52周随机双盲、安慰剂对照研究安慰剂齐拉西酮 40mg/d齐拉西酮 80mg/d齐拉西酮 160mg/dP0.003P0.001P0.001复发风险P值均与安慰剂对比Bernardo M. et al. Clin Drug Invest 2006; 26 (8):447-455N=75 N=75N=72N=71N=218齐拉西酮长期治疗降低患者复发风险齐拉西酮长期治疗有效改善认知功能认知功能的评分变化*P0.05 与基线相比 认知功能评分变化=(6个月或终末值-基线值)/基线值100注意力指数记忆指数执行功能指数信息处理 速度指
