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1、第20章癌基因、抑癌基因 与生长因子Oncogenes, Anti-oncogenes and Growth Factorsn癌基因、抑癌基因与生长因子的关系癌基因抑癌基因 细胞细胞生长因子正调控负调控产物癌基因 Oncogenes第一节细胞内控制细胞生长和分化的基因，它的结构异常或表达异常，可以引起细胞癌变。n原癌基因(proto-oncogenes，pro-onc)存在于生物正常细胞基因组中的癌基因。也称细胞癌基因(cellular oncogene，c-onc)。n癌基因(oncogene)存在于病毒基因组中的癌基因，它不编码病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用，但可以使细胞持续增殖。一
2、、病毒癌基因n病毒癌基因(virus oncogene,v-onc)调节和 启动转录LTR gag pol env src LTR长末端 重复序列癌基因正常的病毒基因产生病毒 核心蛋白产生逆转录 酶和整合酶产生病毒外膜蛋白产生酪氨酸激酶n病毒基因组结构 广泛存在于生物界 基因序列高度保守 维持正常生理功能、调控细胞生长和分化起重要作用 被激活后，导致正常细胞癌变二、细胞癌基因n特点:n功能上相关的癌基因家族分类1. src家族：产物多具有酪氨酸蛋白激酶活性，能促进增殖信号的转导。 2. ras家族：编码小G 蛋白p21，参与cAMP水平的调节。 3. myc家族：编码核内DNA结合蛋白，调节其
3、他基因转录的作用。4. sis家族：编码的p28，能刺激间叶组织的细胞分裂繁殖。5. myb家族：核内转录因子（一）获得启动子与增强子三、癌基因活化的机制逆转录病毒感染细胞后，病毒基因组所携带的长末端重复序列（LTR内含较强的启动子和增强子）插入到细胞原癌基因附近或内部, 启动下游邻近基因的转录和影响附近结构基因的转录水平，使原癌基因过度表达或由不表达变为表达，从而导致细胞发生癌变。 （二）染色体易位在染色体易位的过程中发生了某些基因的易位和重排，使原来无活性的原癌基因移至强的启动子或增强子附近而被活化，原癌基因表达增强，导致肿瘤的发生。 （三）原癌基因扩增细胞周期中DNA复制数次，导致原癌
4、基因拷贝数量的增加。 （四）点突变原癌基因在射线或化学致癌剂作用下，发生单个碱基的替换点突变(point mutation), 从而改变了表达蛋白的氨基酸组成，造成蛋白质结构的变异。 出现新的表达产物 出现过量的正常表达产物 出现异常、截短的表达产物n癌基因激活的结果：作用于细胞膜上的受体系统或直接被传递至细胞内，通过蛋白激酶活化转录因子，引发一系列基因的转录激活。四、原癌基因的产物与功能sis表达蛋白P28和PDGF一样能促进血 管的生长。（一）细胞外生长因子n例如：（二）跨膜的生长因子受体：接受细胞外的生长信号并将其传入胞内。受体的胞质结构区具有特异的蛋白激酶活性，通过磷酸化作用使其结构发
5、生改变，增加激酶对底物的活性，促进生长信号在胞内的传递。n例如c-src、c-abl有酪氨酸特异的蛋白激酶活性。c-mos和raf所编码的激酶使丝氨酸和苏氨酸残 基磷酸化。 非受体酪氨酸激酶(c-src，c-abl)、丝氨酸/苏氨酸激酶(c-ras，c-mas)，ras蛋白(H-ras，K-ras和N-ras)及磷脂酶(crk产物)。（三）细胞内信号传导体原癌基因的产物作为胞内信息传递体系成员，或者通过影响第二信使作用，将接受到的信号由胞内传至核内，促进细胞生长。n例如：（四）核内转录因子某些癌基因表达蛋白定位于细胞核内，与靶基因的顺式调控元件相结合直接调节靶基因的转录活性。n例如：c-fos
6、是一种即刻早期反应基因 (immediate early gene，IEG)。作为传递信 息的第三信使。抑癌基因 Anti-oncogenes第二节n抑癌基因(cancer suppressive gene, anti-oncegene) 一、抑癌基因的基本概念抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。n细胞杂交试验正常细胞 肿瘤细胞非肿瘤型杂交细胞杂交融合肿瘤细胞1 肿瘤细胞2杂交融合非肿瘤型杂交细胞正常细胞失去某些基因肿瘤细胞二、常见的抑癌基因（一）视网膜母细胞瘤基因（Rb基因）G0 G1期Rb蛋白E-2FS期E-2F DNA mRNADNA三、抑癌基因的作用机制P PRb蛋白（二）P
7、53P53蛋白解链酶复制因子AP21蛋白细胞停滞于G1期细胞调亡酸性区核心区碱性区P53蛋白DNA损伤P21基因P53蛋白抑 制P53蛋白成功修复修复失败P53基因突变不仅失去野生型p53抑制肿瘤增殖的作用，而且突变本身又使该基因具备癌基因功能。突变的P53蛋白与野生型P53蛋白相结合，形成的这种寡聚蛋白不能结合DNA，使得一些癌变基因转录失控导致肿瘤发生。生长因子Growth Factors第三节n生长因子(growth factor)一、概述通过质膜上特异的受体，将信息传递至细胞内部，调节细胞生长与增殖的多肽类物质。内分泌 (endocrine)旁分泌 (paracrine)自分泌 (au
8、tocrine)n作用模式 ： 产生相应第二信使胞内相关蛋白 质被磷酸化与膜受体结合酪氨酸激酶活化蛋白激酶活化 核内转录因子活化基因转录与胞内受体结合生长因子 - 受体 复合物，活化 相关基因二、生长因子作用机制在某些生理或病理条下，细胞接受到某种 信号所触发的并按一定程序缓慢死亡的过程。诱导因素：野生型p53基因抑制因素：突变型p53基因、神经生长因子(NGF)三、生长因子与疾病（一）细胞凋亡n细胞凋亡 (apoptosis) myc、fos的激活促平滑肌细胞增生； p53低表达或突变。2. 动脉粥样硬化：PDGF过量产生ras、myb、myc、fos等过量表达，有关的生长因子有IGF、TGF、FGF。（二）心血管疾病3. 心肌肥厚：1. 原发性高血压：
