抗菌药物的合理应用胡国新2009

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1、第十六章 抗菌药物的合理应用药理教研室胡国新Chemotherapy 化学治疗对所有病原体（包括细菌和其他微生物、寄生虫）及肿瘤 细胞所致疾病的药物治疗Antimicrobial drug 抗微生物药用于治疗病原微生物所致感染性疾病的药物，抑制或杀灭 病原体而对人体细胞几乎没有损害，包括抗菌药、抗真菌 药、抗病毒药第一节 概述 一、 基本概念Antibacterial drugs 抗菌药术语由微生物（细菌、真菌、放线菌属）产生的能杀灭或抑制 其他微生物或病原体物质，包括天然抗生素、人工半合成 和人工全合成抗生素Antibiotics 抗生素能抑制或杀灭细菌的药物，包括抗生素、人工合成药物抗菌作

2、用（Antibacterial action） 抗菌谱谱（Antibacterical spectrum）抗菌范围围窄谱谱(narrow spectrum)：谱谱窄，如异烟肼肼 广谱谱(broad spectrum)：谱谱广，如四环环素、氯氯霉素药物的抑菌与杀菌还和药物的浓度及作用时间等因素有关抑菌药（bacteriostatics）四环素、红霉素等 杀菌药 (bactericidals)青霉素类、头孢菌素类、 氨基苷类、氟喹诺酮类等抗菌活性：药药物抑制或杀灭杀灭 微生物的能力 测测定方法： 体外：MIC能抑制培养基内细细菌的最低浓浓度 MBC能杀灭杀灭 培养基内细细菌的最低浓浓度 体内：化学

3、实验实验 性治疗疗化疗指数 (chemotherapeutic index, CI)LD50/ED50 或 LD5/ED95临床价值CI药物治疗效果对机体的毒性安安 全全 度度n定义将细菌暴露于浓度高于 MIC 的某种抗菌药后,再去除培养基中的抗菌药,去除抗菌药后的一定时间范围内(常以小时计)细菌繁殖不能恢复正常,这种现象称为抗菌后效应或抗生素后效应 n浓度依赖性抗菌药物抗菌后效应（post-antibiotic effect,PAE)常用药代/药效动力学参数及其单位参数 中文名TMIC 血药浓度超过最低抑菌浓度的时间 Cmax:MIC 血药浓度峰值与最低抑菌浓度之比AUC:MIC 药时曲线下

4、面积与最低抑菌浓度之比（AUIC） 动物感染模型中与疗效相一致的药代药效动力学参数参数药物种类TMIC 青霉素、头孢菌素、碳青霉烯、氨曲南红霉素、克拉霉素、万古霉素Cmax:MIC 氨基糖苷类、氟喹诺酮类AUIC 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、阿齐霉素、时间依赖性抗菌时间依赖性抗菌 药物药物-内酰胺类内酰胺类 大环内酯类大环内酯类 克林霉素克林霉素 糖肽类、糖肽类、n 无PAEn TMIC90 40-50%浓度依赖性抗菌浓度依赖性抗菌 药物药物氨基糖苷类氨基糖苷类 氟喹诺酮氟喹诺酮nPAEnAUC/MIC90( AUIC ) 125nCmax/MIC90 8-10抗菌药物的作用机制 N-乙酰胞壁酸前

5、体 N-乙酰胞壁酸消旋酶 合成酶 粘肽合成酶N-乙酰胞壁酸 直链十肽 粘肽 五肽复合物 脂载体 二糖复合物抑制细菌细胞壁的合成 胞浆内 胞浆膜 细胞壁磷霉素磷霉素环丝氨酸万古霉素万古霉素 杆菌肽杆菌肽 - -内酰胺类内酰胺类 影响胞浆膜通透性氨基苷类抗菌药多粘菌素多烯类抗真菌药咪唑类抗真菌药 通过通过离子吸附作用作用 与与G-菌胞浆膜胞浆膜磷脂结合结合 与与真菌胞浆膜胞浆膜固醇类物质类物质结合结合 抑制抑制真菌胞浆膜麦角胞浆膜麦角固醇合成合成人与细细菌的核蛋白体不同： 细细菌： 70S 50S （原核细细胞） 30S 人： 80S 60S （真核细细胞） 40S氨基糖苷类： 抑核蛋白体70S始

6、动复合物的生成 与核蛋白体30S的 P10蛋白结结合翻译错误 阻止释释放因子与核糖体结结合抑制蛋白质的释放 抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成氨基苷类氨基苷类 影响蛋白质合成全过程影响蛋白质合成全过程四环素类四环素类 通过与通过与 30S30S 核糖体亚基结合核糖体亚基结合氯霉素类氯霉素类林可霉素类林可霉素类 通过与通过与 50S 50S 核糖体亚基结合核糖体亚基结合 大环内酯类大环内酯类 抑制移位抑制移位谷氨酸 食物+ 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶 二氢叶酸 四氢叶酸+ 对氨苯甲酸 一碳单位(PABA) 核酸合成 影响叶酸代谢 磺胺磺胺 砜类砜类 对氨水杨酸对氨水杨酸 甲氧苄啶甲氧苄啶

7、 甲氨蝶啶甲氨蝶啶 乙胺嘧啶乙胺嘧啶喹诺酮类 抑制抑制DNADNA回旋酶回旋酶 复制受阻复制受阻 DNADNA合成合成 利福平抑制依赖抑制依赖DNADNA的的RNARNA多聚酶多聚酶转录受阻转录受阻 mRNAmRNA 抑制核酸合成 定义：细菌对抗生素不敏感的表现分类类： 天然（固有）：青霉素对对G肠肠道杆菌无效 获获得：金葡菌对对青霉素耐药药突变耐药性垂直传播质粒介导，改变代谢途径的耐药性三.耐药性(resistance)机 制：1产生灭活酶 （1）水解酶：-内酰胺酶水解青霉素或头孢菌素的-内酰胺环 （2）钝化酶：催化某些基团结合到抗生素的OH、NH2 上，使之失去抗菌活性，如G杆菌对氨基苷类

8、耐药2改变变细菌外膜通透性： 细菌细胞膜存在特异通道与非特异通道，当通道的通透性耐药。 （1）细菌孔道蛋白质数目、组成、功能改变：如G 杆菌对氨基苷类耐药 （2）产生新的蛋白质堵塞孔道：如细菌对四环素耐药3抗菌药物作用靶位改变： （1）由于改变了细胞内膜上与抗生素结合部位的靶蛋白- 药物与靶位亲和力：肺炎球菌（2）细菌与抗生素接触之后产生一种新靶蛋白：耐甲氧西林的金葡菌产生PBP2a（MRSA）（3）靶蛋白数量的增加：即使药物存在时仍有足够量的靶蛋白 可以维持细菌的正常形态和功能，导致细菌继续生长、繁殖，对抗菌 药物产生耐药性多重耐药性：肠球菌对-内酰胺类4主动动流出系统统活性 5改变变代谢谢

9、途径第二节 常用的抗菌药物及药理学特点一、-内酰胺类青霉素类五类（窄谱、耐酶、广谱、抗铜绿假单胞、抗革兰氏阴性）头孢菌素类四代非典型-内酰胺类（碳青霉烯、头霉素、氧头孢烯、单环-内酰胺）-内酰胺酶抑制剂（棒酸、舒巴坦）-内酰胺类的复方制剂抗菌机制(1)抑制细胞壁合成：与PBPS结合，抑制转 肽酶，抑制粘肽交叉连结。(2)激活自溶酶活性n细菌耐药机制n产生水解酶：-内酰胺酶使结构中的-内酰胺环水解裂开 ，失去抗菌活性（表391）n与药物结合：-内酰胺酶与药物结合，不能到达靶位（ PBPs）发挥抗菌作用，非水解作用。“牵制机制”n改变PBPs-新的PBPs，使药物的结合减少，亲和力下降 ，失去抗菌

10、作用n改变菌膜通透性:药物通过跨膜通道进入细菌，当孔道蛋白 发生变化，药物不能进入，即产生耐药n增强药物外排:胞浆膜上的主动外排系统，使药物外排导致 耐药n缺少自溶酶: -内酰胺类抗生素杀菌作用下降或只能抑菌。 金葡菌(一)青霉素类penicilinsn窄谱青霉素类 青霉素G青霉素Vn耐酶青霉素类n广谱青霉素类 半合成青霉素n抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类n抗革兰阴性菌青霉素类一、窄谱青霉素 天然青霉素PNCGPenicillin G (Benzylpenicillin)苄基体内过程特点n口服不易吸收，易被胃酸和消化酶破坏，通常作 肌肉注射n能广泛分布于全身各个部位，房水和脑脊液含量 低，但炎症时

11、，药物也能进入到达有效浓度。n脂溶性低，主要分布于细胞外液n90%原型经肾小管分泌nT1/2短，约0.51.0hn普鲁卡因青霉素（混悬剂）可维持 24hn苄星青霉素（油剂） 可维持 15d 。 抗菌谱 G+杆球菌、G-球菌、螺旋体、放线菌nG+球菌：溶链、肺球、草链、葡球等nG+杆菌：白喉、炭疽、产气荚膜梭菌、 破伤风梭菌、乳酸杆菌等nG-球菌：脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌nG-杆菌：流感杆菌、百日咳鲍特菌n螺旋体、放线菌抗菌作用特点n对繁殖期细菌作用强n对G+作用强n对真菌、人体细胞无影响临床应用敏感菌感染 首选 G+球菌:链球菌(溶血性、草绿色、肺炎链球菌)敏感的金黄色葡萄球菌 G+杆菌:白喉

12、、破伤风等加用相应的抗毒素 G-球菌:脑膜炎球菌、不产酶淋球菌 螺旋体:钩端螺旋体、梅毒、回归热； 放线菌不良反应 毒性低1. 常见变态反应（药疹、皮炎、血清病、过敏性休克）预防措施 询问病史（用药史、过敏史、家族史）； 溶液现配(过敏原: 青霉噻唑蛋白、青霉烯酸)； 皮试:初次、用药间隔24h以上、换批号病人用药后需观察30mins，无反应方可离去。必备抢救设施和准备抢救药物（肾上腺素、糖皮质激素、 抗H1药）不良反应 2. 赫氏反应用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症 状加剧的现象机理 ：短时间内被杀灭的大量病原体裂解 释放内毒素-抗原抗体免疫反应 预防：初次小剂量给药 3. 其他 局部

13、刺激、高血钾、高血钠等1.青霉素V（耐酸） 窄谱 (Phenoxymethylpenicillin Hydrabamine苯氧甲青霉素)特点：1.耐酸可口服2.抗菌谱与PG同,活性稍弱3.不耐酶 用途:轻度敏感菌感染、恢复期巩固和 感染复发的预防2.耐酶青霉素特点: 1.耐酶2.抗菌谱与PG同,活性较弱 药物:甲氧西林(methicillin,新青霉素)MRSA不耐 酸，耐酶苯唑西林(oxacillin,新青霉素)萘夫西林(nafcillin,新青霉素) 耐酸，耐酶氯唑西林、双氯西林、氟氯西林用途:耐青霉素G的金葡菌感染 3.广谱青霉素特点： 广谱(G/G-杆菌有效)、耐酸、不耐酶 药物: 氨

14、苄西林(ampicillin),阿莫西林(amoxieillin)海他西林(hetacillin),美坦西林 (metampicillin) 酞氨西林(talampicillin),匹氨西林 (pivampicillin） 巴氨西林(bacampicillin)氨苄西林(ampicillin)n吸收不完全50%n对G-杆菌作用较强，对G+ 不如青霉素G，但对粪链 球菌优于青霉素G, 胆汁浓度高.n用途：敏感菌所致的呼吸道、胃肠道、尿路感染 、伤寒、副伤寒、软组织感染、脑膜炎、败血症 、心内膜炎等n复方制剂: 氨苄西林+氯唑西林=氨唑西林 (ampicloxacinin) 供肌内和静脉用药 阿莫西林(amoxieillin)n口服吸收完全90%n抗菌谱与抗菌活性与氨苄西林相似，但对肺球 、肠球、沙门菌属、幽门螺杆菌的作用强于 氨苄西林n用途：呼吸道、尿路、胆道感染以及伤寒，胃 炎和消化性溃疡的治疗。n复方制剂： 阿莫西林+氟氯西林=新灭菌 (biflocin)4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素特点： 1.广谱对铜绿假单胞