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1、2013 ASCO：TKI耐药后的治疗策略进展 王秀问 山东大学齐鲁医院内容lTKI获得性耐药的定义和临床进展模式lTKI获得性耐药的机制lTKI耐药后的治疗策略 局部治疗/TKI治疗/化疗 新的靶向药物治疗TKI获得性耐药的临床定义lEGFR-TKI耐药应满足以下条件：1. 既往接受 EGFR TKI单药的治疗2. 存在EGFR敏感突变或EGFR-TKI治疗客观获益3. 疾病进展 (RECIST标准)Jackman DM et al; J Clin Oncol. 2010; 28 (2):357-60.肿瘤评价SD(大于6个月)肿瘤评价CR或PR晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI 临床失败模式
2、与后续管理Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2013; 79(1):33-39.分组因素研究人群研究患者 120例常规患者 107例III/IV期NSCLC患者 (N=227)l疾病控制时间 - 疾病控制持续时间l肿瘤负荷演变- 靶病灶VDI (负荷倍增时间)- 非靶病灶评分(1-4分)：原有病灶、胸 腔内新发、胸腔外新发、新发恶性胸水， 任一进展记为1分l临床症状6项- 0分：无症状- 1分：症状稳定- 2分：任一症状恶化或新发三种临床失败模式Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2013; 79(1):33-39.爆发进展缓慢进展局部进展 疾病控
3、制3个月 与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加 症状评分达到2 疾病控制6个月 与以往评估相比，肿瘤负荷轻微增加 症状评分达到1 疾病控制3个月 孤立性颅外进展或颅内进展 症状评分达到157.3%(130/227)24.2%(55/227)18.5%(42/227)不同失败模式的生存分析Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2013; 79(1):33-39.N中位 (月 )P爆发 1309.3 缓慢4212.90.007 局部559.2N中位P 爆发 13017.1 缓慢 4239.424周；可获得TKI治疗前后活检数据l化疗：TKI治疗前一/二/三线化疗：38%/10%/3
4、%；TKI治疗后一/二/三/五线治疗： 13%/11%/3%/2%后TKI外显子1921T790M +19T790M +212018+ 20SCLC +19KRAS无恶性 细胞无突变不可能总1913017010102203621050300000008前NOS00120000000318+2000000100000118+21000000010001T790M+21000100000001无突变000000001113不可能001000000001未进行304100000109总165237111134163Kuiper JL, et al. 2013 ASCO Abstract 8065.8
5、065：TKI耐药患者再次活检的回顾性分析lTKI治疗的中位PFS：12.3个月，ORR：61.9%l47.6%的患者出现T790M突变l1例起初为外显子19外显子缺失，但转化为SCLCl1例TKI治疗前为外显子18+外显子21突变，治疗后变为KRAS突变结论： T790M突变率与既往报告结果一致 转为SCLC的患者比例低于既往报告 2例患者TKI治疗后不再为初始突变 TKI耐药患者再次活检提供了关于肿瘤动态特征的重要信息，对于特定 患者的管理具有意义Kuiper JL, et al. 2013 ASCO Abstract 8065.11010：EGFR-TKI 获得性耐药的综合基因组分析从1
6、1例EGFR突变NSCLC患者中获取厄洛替尼敏感性和耐药性肿瘤的FFPE活检标本从所有肿瘤和相应正常组织标本中提取DNA，进行全外显子组测序从所有肿瘤标本中提取RNA，进行全转录组测序 已知耐药驱动基因 包括MET和AXL NSCLC中再突变 包括ALK, STK11 已确定的胚胎干细胞标签的 组成成分 包括Nanog, Oct4, Sox2, c-Myc 靶点 神经元谱系特异性调节因子 包括NTRK3, NRCAM, ALK, LRP4上调基因 天然免疫和获得性免疫的组 成成分 包括HLA-A, -B, DQ, CD40 调控生存信号转导通路的磷 酸酶 包括PTEN, PTPRD 促凋亡成分
7、 包括BNIP3L, IKIP下调基因Weissman JS, et al. 2013 ASCO Abstract 11010.11010： EGFR-TKI 获得性耐药的综合基因组分析本研究：l证实了全基因组分析在NSCLC患者靶向治疗的临床管理中具可行性 和实用性l发现了厄洛替尼获得性耐药的NSCLC患者中已知和新的分子生物标 志物l揭示了在NSCLC患者中调控干细胞和神经元表型以及免疫逃逸的基 因活动在厄洛替尼获得性耐药中具重要作用，而这一作用以往却被忽 略了l使我们深入了解了NSCLC逃逸EGFR基因抑制的分子发病机制l研究者正在NSCLC患者中另外开展一项前瞻性观察研究Weissma
8、n JS, et al. 2013 ASCO Abstract 11010.8047：EGFR获得性耐药的EGFR突变 肺腺癌中HER2扩增发生率l获得性耐药性产生时，31例患者保持初始EGFR突变16例产生了EGFR T790M耐药突变，其中5例明显EGFR扩增4例产生了MET扩增3例被诊断为SCLC4例 (13%)HER2扩增，顺铂+培美曲塞治疗后肿瘤迅速缩小，mOS5个月，皆为 EGFR T790M阴性肺腺癌患者 (N=41) EGFR外显子19或21突变 男20；中位年龄55岁TKI一线治疗 ORR: 75% mTTP: 12个月 组织活检 复查组织学样本以确认诊断 FISH：EGFR
9、，MET和HER2扩增 DNA测序检测EGFR突变进展结论： 对于EGFR-TKI获得性耐药患者，HER2扩增定义了一个预后更差，进展快速的临床亚组 目前的数据显示阿法替尼联合西妥昔单抗治疗HER2扩增的获得性耐药的患者有效令人瞩目Altavilla G, et al. 2013 ASCO Abstract 8047.11113： cMET/ErbB3激活和过表达 在EGFR-TKI 耐药过程中的作用 NSCLC (N=44) EGFR-TKI治疗收集细针穿刺或 胸腔积液样本评估EGFR和其他受体酪氨酸激酶 (RTKs，例如 ErbB2, ErbB3, cMET, IGF1R, ALK等)，和
10、 下游AKT和MAPK通路蛋白的表达和激活研究目的： 1) 根据RTK和通路蛋白的表达/激活比较ORR 2) 评价EGFR-TKI治疗期间RTK和通路蛋白的调节 3) 在接受EGFR-TKI治疗的患者中，评估EGFR基因突变的激活和RTK激活的相关性RTK=络氨酸激酶E/M-指数E/M-指数 (n)/8个月)的患者结论： cMET和ErbB3在NSCLC患者对EGFR抑制剂产生耐药过程中具有重要作用 E/M指数及其活化可作为选择EGFR抑制剂和cMET抑制剂的预测标志物， 但还需要前瞻性临床研究的验证Ahn MJ, et al. 2013 ASCO Abstract 11113.内容lTKI获
11、得性耐药的定义和临床进展模式lTKI获得性耐药的机制lTKI耐药后的治疗策略 局部治疗/TKI治疗/化疗 新的靶向药物治疗新药化疗持续 EGFRTKI +化疗获得性耐药的治疗策略局部治疗 放疗，手术T790M突变Met扩增PIK3CASCLCHER2扩增MAPK1扩增AXL 表达Cheung HW et al Cancer Discovery 2011.Etcan et al Cancer Discovery 2012. Takezawa et al Cancer Discovery 2012. Zhang et al Nature Genetics 2012.EGFR突变型 NSCLC耐药E
12、GFR TKI- T790M - MET扩增 - HGF过表达 - 其他T790M 不可逆EGFR-TKI 突变特异性TKIMET MET-TKI+EGFR-TKI MET-MAB+EGFR-TKI其他 抗HGF AB+EGFR-TKI 不可逆EGFR-TKI+C225 HSP90抑制剂获得性耐药的局部治疗 ：MSKCC经验l184颅外PD患者 (7+年)中，18例接受局部治疗排除CNS PDl自局部治疗时间中位TTP：10个月中位至新的全身治疗时间：22个月中位OS：41个月局部治疗方法N=18肺15射频消融 (RFA)2放疗2肺叶切除7楔形切除1全肺切除3淋巴结放疗 (纵隔/锁骨上)1肾上
13、腺切除20 00 12243648204060801002040608010012243648600时间 (月)时间 (月)无进展生存率总生存率PFS (%)OS (%)Yu HA, et al. 2012 ASCO Abstract 7527.局部治疗联合TKI治疗l研究结果38例ALK+患者，28例 (74%)进展中位PFS1 = 9.0个月27例EGFR突变患者，23例 (85%)进展中位PFS1 = 13.8个月所有患者中位PFS1 = 10.3个月51例进展患者中，25例适合局部治疗并继续原靶向治疗PFS1: 9.8m PFS1 + PFS2: 9.8m+6.2m0255075100
14、061218243036时间 (月)PFS (%)首先进展 部位NPFS1(95% CI)PFS2(95% CI)CNS和/ 或eCNS259.8个月 8.8 13.86.2个月 3.7 8.0Weickhardt AJ, et al. J Thorac Oncol 2012; 7(12):1807-1814. 来自科罗拉多大学的65例致癌基因驱动患者 (EGFR突变或ALK阳性)；所有患者接受EGFR TKI或克唑替尼 PFS 1定义为进展9个月，无继发EGFR T790M；另2 例易瑞沙再次治疗后PFS12周8114：EGFR-TKI敏感NSCLC 进展后比较化疗厄洛替尼的随机II期研究l
15、主要终点：PFS研究假设：厄洛替尼可延长PFS，从对照组的3个月延长至4.5个月l由于入组缓慢，研究早期中止l两组基线特征分布均衡，但化疗组女性更多 (P=0.075)化疗 (n=24)化疗+厄洛替尼 (n=22)P 值中位 PFS (月)5.44.60.569中位OS (月)18.714.70.295EGFR M+(n=17)(n=14)6个月PFS (%)3932Halmos B, et al. 2013 ASCO Abstract 8114.8114：EGFR-TKI敏感NSCLC 进展后比较化疗厄洛替尼的随机II期研究l多因素分析显示女性对OS有影响(HR=0.1)，但对PFS无影响(
16、HR=0.49)l39例患者可检测EGFR状态，两组的PFS与OS均无显著性差异l化疗+厄洛替尼组的毒性多于化疗组致死性毒性：化疗+厄洛替尼组2例； 化疗组1例3/4级不良事件：化疗+厄洛替尼组24例；化疗组7例结论：与单纯化疗相比，化疗联合厄洛替尼治疗既往厄洛替尼获益但进展的 患者无额外获益，联合组毒性显著更多Halmos B, et al. 2013 ASCO Abstract 8114.内容lTKI获得性耐药的定义和临床进展模式lTKI获得性耐药的机制lTKI耐药后的治疗策略 局部治疗/TKI治疗/化疗 新的靶向药物治疗8107：Buparlisib(BKM120)联合吉非替尼治疗 EGFR-TKI耐药NSCLC的IB期研究Tan DSW, et al. 2013 ASCO Abstract 8107.A型病例：吉非替尼进展B型病例：入组前非吉非替尼进展，2周吉非替
