《肿瘤标志物对临床治疗的指导价值》由会员分享，可在线阅读，更多相关《肿瘤标志物对临床治疗的指导价值（48页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、肿瘤标志物对临床治疗的指导价值山东省肿瘤医院 盛立军20120622 山东东营p诊断标志物：反映个体是否处于疾病状态或患 病基因携带状态。p预后标志物：反映肿瘤对个体转归的效应、疾 病的自然过程，与干预手段无关。p预测标志物：反映药物等干预手段对肿瘤病灶 及进展的效应。肿瘤标志物的分类（依作用）肿瘤标志物的分类（依来源）p体液肿瘤标志物p癌细胞分泌或脱落到体液或组织中的物质p宿主对体内新生物反应而产生并进入到体液或组织中的物质p细胞肿瘤标志物p从分子水平发现基因结构或功能的改变p具有一定生物学功能的基因产物的非正常表达p癌基因、抑癌基因及其产物p存在于细胞膜上或细胞内癌胚抗原类酶类激素类糖蛋白
2、类癌基因类 细胞表面肿瘤抗原“理想“的肿瘤标志物的特点：p敏感性高p特异性高p器官靶向性强p反映肿瘤的动态变化p测定方法及结果精、准，简部分常见肿瘤与其相关的血清学标志物肝癌AFPCEATPSTPA-GT肠道肿瘤CEACA199CA242CA72-4TPS胃癌MG7-AgCEACA199TPS卵巢癌CA125CA153CEAAFPTPS乳腺癌CA153CA125CEATPS鼻咽癌EBV-IgAEBV-IgMTPATPSSCCACEA胰腺癌CA199CA242CEATPS部分常见肿瘤与其相关的血清学标志物垂体瘤性激素6项HCHTPS肺癌SCCANSECA125CA153CEA淋巴瘤LDHTPSC
3、EA2-MG恶黑S100TPSTPACEA甲状腺癌TSHT3T4CEATPS2-MG绒膜癌HCGCEACA125TPS联合检测的意义o 单细胞克隆时存在着亚群o 在肿瘤发生、发展过程，遗传基因不稳定，易发 生变异o 肿瘤存在组织多态性o 肿瘤标志物器官特异性较差联合检测常用的肿瘤标志物组合肿瘤肿瘤标志物组合消化道肿瘤食管癌CEA，CA19-9，CA242胃癌CEA，CA19-9，CA242结直肠癌CEA，CA19-9，CA242肝癌AFP，Ferritin，CA199，CA125肺癌CEA，NSE，CA125，CA15-3，SCCA胰腺癌、胆管癌CA242，CA19-9妇科肿瘤乳腺癌CA15-
4、3，CA125，CEA，Ferritin子宫癌CA125，HCG，CA15-3卵巢癌CA125，HCG，AFP，CA15-3前列腺癌PSA，f-PSA肿瘤标志物在临床中的作用p肿瘤的筛选p肿瘤的早期诊断p肿瘤治疗后的动态观察、随访p肿瘤复发的检出p疗效监测和预测分子标志物在肿瘤诊治中的地位分子标志物在肿瘤诊治中的地位p尽管TNM分期是目前指导治疗、判断预后的主要依据， 但存在明显不足p建立在影像学和病理学诊断基础之上p难以发现肿瘤早期的微观变化p不能精确反应肿瘤生物学特性p同一分期接受相同治疗患者的生存个体差异很大，提示 存在其他独立于传统TNM分期的影响预后的因素肺部肿瘤学. 上海科学技术出
5、版社 2008年9月第一版.分子标志物分子标志物Walgren, R. A. et al. J Clin Oncol; 23:7342-7349 2005肿瘤的个体化治疗诊断相同的 所有患者无获益 有毒性有获益 有毒性有获益 无毒性无获益 无毒性临床选择？ 生物标志物选择？靶向治疗层次器官靶向 针对某个器官，例如某种药物只 对某个器官的肿瘤有效 细胞靶向 分子靶向 针对某种类别的肿瘤细胞，药物进入 体内后可选择性地与这类细胞特异性 地结合，从而引起细胞凋亡 针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白家族的 某部分分子，或者是指一个核苷酸的片 段，或者一个基因产物进行治疗 p分化标志pER、PRp增殖标志pK
6、i67、MIBI、PCNA、 CMYCp转移潜在性标志p蛋白酶p基因产物p黏附因子及相关基因 integrins CD44及VEGFp癌基因及抗癌基因p癌基因（myc、H-ras、erbB）p抗癌基因（p53、Rb、DCC）细胞肿瘤标志物分子标志物对临床的指导价值p预后因子p预测因子p疗效预测p毒性预测p耐药预测高加索人群亚裔人群EGFR Mut+ NSCLCEGFR wild-type NSCLC10%90%30%70%Mitsudomi et al. Int J Clin Oncol 2006; Mok et al. NEJM 2009; Rosell et al. NEJM 2009EG
7、FR突变状态与NSCLC -影响临床治疗结果的人群差异ErlotinibGefitinib0 SLCGCALGB 30406OPTIMAL IPASSFirst- SIGNALWJTOG 3405NEJSG 002EURTAC (26 Jan 11)EURTAC (26 Jan 11)IPASSFirst- SIGNALWJTOG 3405OPTIMALNEJSG 002Platinum doublet chemotherapyFIELTRosell, et al. ASCO 2011; De Greve, et al. ASCO 2011; Rosell, et al. NEJM 2009
8、Janne, et al. WCLC 2011; Zhou, et al. ASCO 2011; Mok, et al. NEJM 2009 Lee, et al. WCLC 2010; Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 2010; Maemondo, et al. NEJM 201010020Response rate (%)406080EGFR突变型NSCLC一线治疗研究的缓解率由于各组间入组病人种群不同， 结果不能直接比较EGFR突变型NSCLC一线治疗研究的PFSErlotinibGefitinibMedian PFS (months)SLCGCALGB 3
9、0406OPTIMALIPASSFirst- SIGNALWJTOG 3405NEJSG 002WJTOG3405: stage IIIB/IV pts (median PFS in overall population = 9.2 vs 6.3 mos)EURTAC (26 Jan 11)EURTAC (26 Jan 11)IPASSFirst- SIGNALWJTOG 3405OPTIMALNEJSG 002 Platinum doublet chemotherapyFIELT1614121086420特罗凯特罗凯一线突变一线突变PFSPFS约约13.513.5月月吉非替尼一线突变吉非替尼
10、一线突变PFSPFS约约9.59.5月月化疗一线突变化疗一线突变PFSPFS约约5.55.5月月Rosell et al. ASCO 2011; De Greve et al. ASCO 2011; Rosell, et al. NEJM 2009; Jnne, et al. ASCO 2010; Zhou, et al. ASCO 2011; Mok, et al. NEJM 2009; Lee, et al. WCLC 2010; Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 2010; Maemondo, et al. NEJM 2010IPASS研究：Gefitinib
11、, HR=0.19, 95% CI 0.13, 0.26, p0.0001 No. events M+ = 97 (73.5%) No. events M- = 88 (96.7%)Carboplatin / paclitaxel, HR=0.78, 95% CI 0.57, 1.06, p=0.1103 No. events M+ = 111 (86.0%) No. events M- = 70 (82.4%)04812162024Time from randomisation (months)0.00.20.40.60.81.0Probability of PFSGefitinib EGF
12、R M+ (n=132) Gefitinib EGFR M- (n=91) Carboplatin / paclitaxel EGFR M+ (n=129) Carboplatin / paclitaxel EGFR M- (n=85)Hazard ratio 1 implies a lower risk of progression in the M+ groupthan in the M- groupMok, Wu,Thomprast et al. NEJM, 2009吉非替尼的疗效随EGFR突变的不同而有显著差异； 而EGFR突变状态对化疗的疗效影响不明显TKI对含EGFR突变的NSCL
13、C疗效显著ASCO 2011 NSCLC治疗 PCO: “为了使NSCLC患者能接受到最好的治疗,EGFR突变 的检测应该成为(治疗前)的常规,而TKIs应该成为EGFR 突变患者的首选药物。卫生部原发性肺癌诊疗规范 (2011)IV期肺癌在开始治疗前，建议先获取肿瘤组织进行表皮生长因子受体(EGFR)是否突变的检测，根据EGFR突变状况制定相应的治疗策略。原发性肺癌诊疗规范(2011年版). 外科手术标本(石蜡切片） 10um X2 切片 活检标本（石蜡切片） 10um X4 切片 穿刺标本（新鲜组织） 至少芝麻粒大小 胸腹水标本 不少于10mL用于EGFR突变检测的标本EGFR突变类型与T
14、KI治疗敏感性组别突变类变类 型所占比例对对TKI敏感性1Exon 19 deletions; L858R90%敏感2T790M/deletions; T790M/L858R; G719X; L861Q; S768I7%敏感，数据有限3T790M alone; Exon 20 insertions; other mutations3%不敏感Mok et al., 2008 Kim et al., 2008 Hirsch et al., 2006 AZ In-House Data - Unpublished54%（280/516）的 患者发现基因异常 ，其中97%是相互 排斥的新的分子药物将针对
15、每一个靶点！Kris, ASCO2011EGFR突变状态与NSCLCp好的预后因子pTKI的疗效预测因子EGFR单克隆抗 体与EGFR胞外 部分结合，竞争 性抑制配体（ EGF、 TGF- ）与EGFR的结 合，从而阻断下 游的信号传导。EGFR单克隆抗体的作用机制CRYSTAL研究：k-Ras基因表达可评估人群587 例患者进行k-Ras表达状态检测540 (45%) 例患者: k-Ras检测可评估348 (64.4%) k-Ras野生型192 (35.6%) k-Ras突变型Group A: 105 (54.7%)Group B: 87 (45.3%)1198 例患者(ITT)Group
16、A: 172 (49.4%)Group B: 176 (50.6%)FOLFIRIERBITUX + FOLFIRICRYSTAL研究：ITT人群与k-Ras不同状态患者 疗效数据对比ITT 人群k-Ras野生型k-Ras突变型FOLFIRIErbitux FOLFIRIFOLFIRIErbitux FOLFIRIFOLFIRIErbitux FOLFIRI例数（n=599）（n=599）（n=176）（n=172）（n=87）（n=105）ORR （%）394743594036p=0.0038p=0.0025p=0.46PFS （months ）8.08.98.79.98.17.6HR0.850.681.07p=0.048p=0.017p=0.75CRYSTAL：研究k-Ras表达状态和疗效的相关性 次要终点：总生存期（OS）ITT 人群k-Ras野生型k-Ras突变型FOLFIRIErbitux FOLFIRIFOLFIRIErbitux FOLFIRIFOLFIRIErbitux F
