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1、北京世纪坛医院消化内科 吴静 刘红阿司匹林相关溃疡抗血小板治疗有助于减少心血管不良事件的发生血小板激活和聚集在其形成过程中起核心作用心血管疾病是导致人类死亡的主要病因 动脉粥样硬化血栓形成是病理基础前 言 6血栓素A2(TXA2)抑制剂: 小剂量阿司匹林6磷酸二酯酶抑制剂: 双嘧达莫( 潘生丁)西洛他唑(培达)6二磷酸腺苷受体阻滞剂: 噻氯匹定(抵克力得)氯吡格雷(波立维)6纤维蛋白原受体阻滞剂： 阿昔单抗(ReoPro)(糖蛋白IIb/IIIa受体阻滞剂)6其它： TXA2合成酶抑制剂奥扎格雷抗血小板药物 阿司匹林 历史悠久的解热镇痛药阿司匹林在临床应用最为广泛阿司匹林于1889年三月六日获
2、专 利，于1899年由 Bayer药业生产 。Felix Hoffmann阿司匹林面世阿斯匹林的适应症6肌-骨骼疾病6冠心病6脑血管疾病6痛经6预防癌肿6感冒6抗风湿治疗 48. 46 % 6止痛 21. 57 % 6抗血小板治疗 18. 66 %6发热感冒 10. 63 %复旦学报(医学版) 2004 中国人服用阿司匹林的主要原因6小剂量阿斯匹林（50300mg/d）具有 抗血小板作用6中等剂量阿斯匹林（300mg3g/d)具有 解热镇痛效应6大剂量阿斯匹林（4g/d)具有消炎及抗 风湿作用NSAID药物不同剂量阿斯匹林的不同效应阿司匹林抑制血小板作用的特点6对血小板COX-1的灭活作用可以
3、累积6作用可达到饱和 6低剂量阿司匹林对COX-1有选择性6阿司匹林30mg/d连续一周可完全抑制血小板 TXA2的生成6临床上75-100mg Qd足够有效，且允许一定的 个体差异阿司匹林的副作用阿斯匹林引起消化性溃疡Douthwaite AH & Lintott GA Gastroscopic observation of the effect of aspirin and certain other substances on stomach. Lancet 1938:1222-1225.首次报道阿斯匹林对局部粘膜的损伤 左图为正常胃黏膜，右图为使用阿司匹林16分钟后的胃粘膜Baskin
4、 et al 1976Aspirin局部刺激作用6抑制血小板功能：服用阿司匹林75-100mg/d， 消化道出血风险增加2倍6镇痛剂量的阿司匹林可减弱PGE2和 PGI2对胃肠 道粘膜的保护作用，引起新的粘膜病变和加重已 有的粘膜病变，使出血和穿孔风险增加4-10倍Aspirin使用剂量与消化道副作用Weil et al 1995阿斯匹林单用或与其余非甾体抗炎药合用 均会升高上消化道并发症的风险Relative risk Aspirin, 75 mg once dailyAspirin, 150 mg once dailyAspirin, 300 mg once dailyNSAIDsAspi
5、rin + other NSAIDs012345678阿司匹林致溃疡机制6抑制环氧合酶（COX），阻断花生 四烯酸转换为前列腺素（PGs）， 使粘膜保护因子PGs减少6抗血小板药物为酸性，对胃肠粘 膜有直接毒性作用6通过促进炎症反应损坏胃粘膜阿司匹林致溃疡机制6COX存在两种同工酶，即COX-1和COX-26COX-1是生理性酶，保护胃粘膜的完整 性6COX-2在促炎因子的刺激下表达增加， 生成的PGs参与炎症反应环氧合酶消炎止痛作用与抑制COX-2有关，而胃肠反应与抑制COX-1有关？Arachidonic acidCOX-1 (constitutive)COX-2 (induced by
6、inflammatory stimuli)AspirinGastrointestinal cytoprotection Platelet activityInflammation Pain FeverProstaglandinsProstaglandinsCOX-2 selective NSAIDsVane & Botting 1995Aspirin inhibit the COX enzyme, which exists in two formsWallace et al 2000胃粘膜损伤需要COX-1和COX-2同时被抑制Gastric damage score (%)051015* p
7、 DU无痛性易出血80%有严重抗血小板药物相关GI并发症的病人发病前无GI症状 Am J Med 1998阿司匹林相关溃疡临床上如何权衡利弊利弊Frilling:未使用的重要原因担心其不良反应风 险效 益2004ESC抗血小板制剂专家共识每5000例接受阿司匹林治疗的患者中， 会出现1例呕血病例但阿司匹林每治疗1000例患者， 每年就会阻止19例严重血管事件的发生2004ESC抗血小板制剂专家共识弊利小剂量阿斯匹林更安全Kelly JP, BMJ 1996Multivariate 相对危险度Plain Enteric-coated BufferedUGI Bleeding老年患者更易感O.R.
8、年龄（岁）Henry D, Gastroenterol 1993644例病人与1268例对照研究2.03.04.2Women O.R. 5.4Men O.R. 1.9老年人更具危险性6患关节炎的可能性大6患其他内科疾病的可能性大6使用多种药物可能性大在西方国家65岁以上人群 1020%服用抗血小板药物阿司匹林并发出血与时间的关系6服用阿司匹林1个月内危险指数为9.86服用阿司匹林1个月后危险指数为2.8应用阿司匹林并发溃疡的危险因素6年龄 60岁6有消化性溃疡史6大剂量或应用多种NSAIDs6合并使用类固醇药物6合并使用抗凝剂6伴心血管病或肾病6伴幽门螺杆菌感染Am J Gastroenter
9、ol 1998 减少阿司匹林相关溃疡的策略（一）6停用抗血小板药物6尽可能小剂量6换用其它抗血小板药物氯吡格雷6氯吡格雷75mg与阿司匹林325mg相比6氯吡格雷组胃肠道出血的发生率低于阿司匹林组6氯吡格雷组胃肠道出血患者住院率低于阿司匹林组氯比格雷是否存在自己独立的胃肠道损伤作用是否通过抗血小板作用只引起已损伤粘膜的出血？减少阿司匹林相关溃疡的策略（二）6联合抗溃疡药物=质子泵阻滞剂、H2受体拮抗剂=米索前列醇（喜克溃）6根除幽门螺杆菌PPI对抗阿司匹林相关溃疡高危人群的预防作用p显著降低应用6月后再出血率（4% vs. 19%)New Eng J Med 2001p显著降低用阿司匹林1年后
10、再出血率（2% vs. 15%)New Eng J Med 2002质子泵阻滞剂(PPIs)的作用PPI是最好、最常用 预防和治疗阿司匹林相关溃疡的药物质子泵阻滞剂(PPIs)的作用小规模研究显示PPI作用优于米索前列醇 目前尚无大规模随机对照研究表明PPI具有初级预 防抗血小板药物胃粘膜损害作用Hawkey C, et al New Eng J Med 1998PPI制剂降低氯吡格雷的抗血小板活性氯吡格雷合用PPI制剂使氯吡格雷的作用降低PPI制剂抑制氯吡格雷代谢酶CYP2C19Gilard M et al. J Am Coll Cardiol 2008奥美拉唑泮托拉唑、埃索美拉唑Jolan
11、ta M.et al. Am Heart Journal， 2009H2受体阻滞剂的作用p对阿司匹林相关十二指肠溃疡有轻微保护作用p对阿司匹林相关的胃溃疡几乎没有保护作用 前列腺素类似物的作用p长期应用米索前列醇可以预防阿司匹林相关溃疡，降低出血等严重并发症风险50%p前列腺素类似物与EP1受体结合后，可以抑制NSAID诱导的胃高动力状态pPGE2可以抑制中性粒细胞的功能p但有腹泻和腹部绞痛等副作用，依从性较差粘膜保护剂的作用p铝碳酸镁、硫糖铝等p预防应用铝碳酸镁等药后p胃粘膜损害减轻p胃粘膜血流增加p6-酮-前列环素及血栓素B2水平抑制p无大规模随机双盲对照研究多于一个危险因素 年龄超过60岁 服用皮质类固醇 有消化不良或胃食管反流症状PPI降低胃肠道出血的步骤2008，ACCF/ACG/AHA是否需要抗血小板治疗评估危险因素既往溃疡并发症史既往溃疡病史（无出血）胃肠道出血双重抗血小板治疗同时抗凝治疗检测HP， 如有感染， 予以治疗PPI是是是否谢谢
