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1、我国海洋天然生物活性物质的研究进展我国海洋天然生物活性物质的研究进展重点以南海为例重点以南海为例湛江师范学院生科院湛江师范学院生科院主讲老师：孙玉林主讲老师：孙玉林 博士博士目录一.我国的四大海区二.海洋生物活性物质介绍（主要以南海为主，分小 分子化合物和生物大分子化合物）三.生物活性物质的功能及运用四.我国海洋生物开发产业面临的突出问题生命起源于海洋地球表面积的71%为海洋海洋生态系统（珊瑚礁、深海海床）极高的 生物多样性和遗传的特异性，必定含有结构 独特、活性显著的生物活性物质。一、一、我国的四大海区我国领海有四个,自北向南,有渤海、黄海、东海和南海 .海岸线很长,北起朝鲜交界的鸭绿江口,
2、南至越南交界 的北仑河,全长达12,261公里,加上沿海 5,000 多个大 小 岛屿岸线11,104公里,合计23,565公里。我国是海洋大国，东、南两面濒临辽阔的海洋，归我国 管辖的海洋面积有354万km2，跨越了温带、亚热带、热 带三个气候带，大陆架宽阔，水体营养丰富。 为什么要研究海洋生物活性物质？21世纪人类社会面临着“人口剧增、资源匮乏、环境恶 化”三大问题的严峻挑战。随着陆地资源的日益减少， 开发海洋，向海洋索取药用资源变得日益迫切，已受 到各国政府的普遍重视。就海洋药用资源的研究而言，从20世纪70年代开始， 在国际上兴起了海洋天然活性物质研究的高潮，经30 余年的发展，各国研
3、究人员已从不到1%的海洋生物种 群中发现各种具有生物活性的天然产物1.5万余种，它 们在抗肿瘤、抗病毒、抗菌、抗心血管疾病以及抗衰 老等领域具有广阔的应用前景。30,000余种化合物（截至2013年6月）海洋天然活性物质研究状况生物来源 海绵、海鞘、软珊瑚、软体动物、苔藓虫、棘皮动物、海藻、微藻、细菌 、真菌等各类海洋生物（共22门，1,822属，3,018种）生物活性 靶点: 离子通道、信号转导通路（PKC）、微管蛋白、DNA等 活性：抗肿瘤、抗病毒、抗真菌、镇痛、镇静、抗炎、抗辐射、抗凝、抗栓、治疗心肌缺血、脑缺血、动脉粥样硬化、动静脉炎结构类型 萜类、生物碱、大环内酯、皂苷类、甾醇、聚醚
4、类、生物碱、肽类、核苷 类、杂环、酰胺类、喹啉酮类、有机酸类、多糖、蛋白质、脂肪酸结构特点 多卤素（氯、溴、碘及氟）取代；多含氧、氮及硫等；多氧、氮NameSourceChemical classCompanyDisease areaStatus针对离子通道作用ZiconotideCone snailPeptideNeurexChronic pain Phase AM336Cone snailPeptideAMRADChronic painPhase / GTS21Nemertine wormAnabaseine- derivativeTaihoAlzheimers disease Schiz
5、ophreniaPhase / 酶抑制剂Methionine aminopeptidase inhibitorsLAF389SpongeAmino acid derivativeNovartisCancerPhaseProtein kinase inhibitorsBryostatin-1BryozoanpolyketideGPC BiotechCancerPhase PLA2 inhibitorsOAS1000Soft coralDiterpene- pentoseglycosideOsteoArthritis SciencesWound healing inflammationPhase
6、/ 进入临床研究的海洋天然产物或其衍生物国内海洋药物发展历程1、公元前1027年，尔雅（姬周）揭示了海洋生物在疗病过程中的作用2、约公元前三世纪，黄帝内经：乌贼骨做丸，饮以鲍鱼汁治血枯3、神农本草经,本草纲目,本草纲目拾遗收录海洋药物110余种4、1977年出版的中草药大辞典载药5767味，其中海洋药物144种（128味）5、1993年出版的中国海洋药物辞典收录海洋药物1600条，包括，海洋动物药物1431条，海洋藻类药物125条，矿物药物6条，其他特殊生物活性的化学成分药物38条 6、近年来，国内分离得到海洋天然产物数百个，很多是新结构化合物。7、投放市场的海洋药物有数个(藻酸双酯钠、甘糖酯
7、、烟酸甘露醇等)；若干个候选药物正在进行临床研究(泼力沙滋、D-聚甘酯、几丁糖酯、K001等)。中国东南海微生物中活性先导化合物的发现和优化 海洋微生物中抗癌等活性先导化合物的发现和优化 海洋动植物中活性先导化合物的发现和优化从海洋中采集并鉴定供课题研究用动植物品种共 310多种、微生物菌株6000余株； 分离并鉴定480余种海洋天然产物的化学结构，其 中新化合物145种，新结构骨架化合物24种 通过生物活性测定发现100余种化合物显示出显著 的抗癌、抑制乙酰胆碱酯酶或抗菌等生物活性； 获得或申请国家发明专利11项。 我国海洋天然生物活性物质发展课题“973”、“863”计划 海洋药用植物的生
8、物活性物质 海洋药用动物的生物活性物质二、我国海洋生物活性物质海洋药用植物 现知 100多种，研究较多的为海洋藻类中的药用种类。 主要分布在蓝藻门（Cyanophyta）、绿藻门（Chlorophyta）、褐藻门 (Phaeophyta)、金藻门（Chrysophyta）、 甲藻门（Pyrrophyta）和红藻门(Rhodophyta)。 已知中国有海洋药用植物 100多种。如公元 1世纪左右的神农本草经记载海藻（指的是羊栖菜Sarassum fusiforme）“味苦寒,主瘿瘤气，颈下核，破散结气，痈肿症瘕坚气”等。紫菜(Porphyra)可以防治甲状腺肿大、淋巴结核，近年来发现它能去除血管
9、壁上积累的胆固醇，有软化血管、降低血压、预防动脉硬化的效用。海带 (Laminaria japonica)的提取物和制剂有缓解心绞痛、镇咳、平喘的功效，可治高胆固醇、高血压、动脉硬化症。从巨大鞘丝藻（L. majuscula）中分离出2种新颖的高效活性免疫抑制肽，即 Microcolins A. B，在体外作用有明显的抗小鼠P388白血病细胞活性。马尾藻（ Sargassum fulvellum.）中含有一种多卤化单帖类活性物质，即前沟藻 内酯Halomon，具有体外抗肿瘤活性。海洋药用动物 海洋动物的各个门类几乎都有，现知在 1000种以上，研究较多的为腔肠动物、海 洋软体动物、海洋节肢动物
10、、棘皮动物、 海洋鱼类、海洋爬行动物和海洋哺乳动物 的一些种类。 我国朱伟明教授课题组2010年分别 对广西涠洲岛的花刺柳珊瑚 Echinogorgiaflora nutting与海南临 高附近的蕾二岐灯芯柳珊瑚 Dichotella gemmacea的代谢产物进 行了研究。对花刺柳珊瑚 (E chinogorgiaflora Nutting) 的进行研 究，其发酵产物的乙酸乙酯提取物 对肿瘤细胞P388具有较好的增殖抑 制作用，进一步分离得到化合物R (+) - chrysogine，文献报道该化合物 它对白血病细胞株 (DMSZ ACC 282) 有较弱的抑制活性，IC50值为50 g/m
11、L。R (+) - chrysogine海洋药用动物该课题组对蕾二歧灯心柳珊瑚的次级代谢产物进行研究，结果 发现其中的化合物R (-) - mellein具有一定的细胞毒活性，其对人 宫颈癌Hela细胞的IC50值为23.2 mg/L。R (-) - mellein海洋药用动物易杨华等从西沙群岛永兴岛的棕色扁海绵(Phakel-liafuscaThiele) 的乙醇提取物中获得1个新的环肽化合物cycloheptapeptide(Pro1- Gly-Phe-Pro2-Trp-Leu-Thr)。该化合物具有抗有丝分裂活性和抗 肿瘤活性,其潜在的应用前景正在评价之中。这是首次从产于我国 海域的Ph
12、akellia属海绵动物中分离获得此类化合物。cycloheptapeptide南沙群岛海绵(Phyllospongia ofliascens)产生五种倍半砧化合物，即Phyllactones A、B、C、D、E，对KB细胞系有中等程度细胞毒性作用。海洋生物污损海洋生物污损是指浸泡在海水中的基质被海洋微生物、 植物和动物附着，从而给人类经济活动造成不利影响的 现象。123D.M. Yebra, S Kiil, K. Dam-Johansen. (2004). Progress in Organic Coatings 50: 75-104. 海洋污损的危害增大阻力 增加有害气体排放 腐蚀基材，增
13、加维修次数 外来物种入侵堵塞滨海发电厂冷却管道堵塞渔业网箱网眼23抗污损手段 三丁基锡 (Tributyltin， TBT) 是最有效的抗污损成 分，在过去的三十年里被广 泛使用。然而，由于TBT的 强烈毒性，已于2008年1月1 日起禁用。 以重金属和生物杀虫剂为主 要抗生物污损成分的油漆作 为TBT的替代品仍被广泛使 用。 寻找低毒或无毒的抗污损剂成为当务之急。TBT天然产物抗污损研究进展1.海洋大型生物国内外学者已从海绵、珊瑚、海藻等大型海 洋生物中得到了有机酸、内酯、萜类、酚类、肽 类、甾醇类和吲哚类等具有抗污损活性的海洋天 然产物。25Qian, Pei-Yuan , Xu, Yin
14、g and Fusetani, Nobushino. (2010) . Biofouling, 26 (2): 223 -234竹节虾节虾基 围围 虾虾红红棘馒头馒头 蟹花 蟹海马角鲨海龙 1 多糖及其衍生物螺旋藻多糖、壳聚糖 、鼠尾藻多糖 硫酸多糖类、褐藻多糖等 2 氨基酸、肽、蛋白质及酶类牛磺酸 、谷胱甘肽 、扇贝多肽 、 Konbamides （环肽）、铜蓝蛋白 、金属硫蛋白 、超氧化物歧化酶 3 其他鱼油烯康酸(主要成分：EPA，DHA) 、 贻贝多活素 、 Aldisin （吡啶类杂环化合物 ）、软珊瑚胆甾烯 、鲨鱼软骨提取物 、 海藻多酚类物质 二、我国海洋生物活性物质（生物大分子
15、 ）1. 多糖及其衍生物从化学结构上分海洋抗心血管疾病天然活性多糖主要包括海藻 多糖、甲壳多糖、硫酸软骨素、海参粘多糖、刺参粘多糖、低 聚葡萄糖胺等。2 多元不饱和脂肪酸 海洋生物中的多元不饱和脂肪酸成分对于维护人体心脑血管 系统的正常功能具有重要意义。流行病学调查证实:经常大量 吃鱼的人，极少患有冠心病等动脉粥样硬化类疾病。科学家 们对爱斯基摩等多处渔民的调查都得出了类似的结论。二十 碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)是两种重要的-3型不 饱和脂肪酸，其主要药理作用是:（1）抑制血小板聚集、抗 凝血、预防血栓形成。（2）调整血脂。（3）提高细胞可塑 性，降低血液粘度。 现在国内乙酯
16、型EPA、DHA制剂已用于临床，多种保健品亦已 投放市场。3 氨基酸类活性物质l 国外已从狭叶海带和海带科的其他藻中分离出一种降压成份 褐藻氨酸。它具有抗肾上腺素作用，降压，调节血脂平衡及防治动脉粥样硬化的作用。l 牡蛎及蜈蚣藻中富含牛磺酸(Taurine)及其衍生物，牛磺酸是以一种氨基磺酸游离态存在，有明显的降胆固醇和稳压作用 ，牛磺酸可促进大脑发育，改善充血性心力衰竭、抗心律失 常、抗动脉粥样硬化，牡蛎制品在临床上可用于高血脂症辅 助治疗。l 海星胶是从罗氏海盘车、陶氏太阳海星体壁结缔组织中提取 的明胶，制成含14种氨基酸的血浆代用品，能迅速提高和维持血压，。 海 星 纲 (A ste roi de a)以海洋的生物资源为对象，运用生物工程、酶工程、细胞工 程和发酵工程等现代生物技术手段，开发生产海洋药物、海 洋食品、海洋保健品、海洋化妆品和海洋生物功能材料等海 洋生物产品的产业。三、生物活性物质的功能及运
