《抗恶性肿瘤药的临床应用》由会员分享，可在线阅读，更多相关《抗恶性肿瘤药的临床应用（55页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、 第三十三章 抗恶性肿瘤药的临床应用n关于肿瘤，有文字记载即有肿瘤的叙述，早在中国的殷朝甲 骨文即有“瘤”字出现，黄帝内经这一书中即有不少肿瘤疾 病的记载，如“乳岩”等。而“癌”字的最早出现是在中国宋代（ 1171年）东轩居士的卫济室书这一部论著中。n在西方国家cancer（癌）这单词 的出现较medicine（医学）为 早，cancer这单词 的来源是源于crab（蟹）。n而科学的肿瘤学的建立是基于19世纪显微镜出现以后，随着 病理学的发展而发展，现代治疗肿瘤的三大法宝，即手术、化 疗、放疗均建立于19世纪末及20世纪初。n就手术而言，在我国古代即有简单的肿瘤手术，如三国时代 的华佗（发明华
2、佗麻沸散）就能进行一些体表肿瘤的切除。肿瘤学的发展史肿瘤学的发展史1809 年mcdowell行卵巢肿瘤切除术 1881 年billroth行胃癌切除术 1890 年halstead行乳癌根治术 1908 年miles行腹会阴直肠癌切除术 1935 年whipple行胰腺肿瘤的胰十二指肠切除术 就放疗而言：curie发现镭 元素，并于20世纪初应用于 临床 就化疗而言：砷剂最早应用于治疗白血病。而在西方国家：第一节 概述恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，已 经成为人类死亡的第一或第二位原因，每年全世界约 有700万人死于癌症，约占总死亡人数的四分之一。恶性肿瘤的治疗，是临床医学急迫要
3、求解决的问题，也是生物科学领域内主要研究的课题之一。一、概况发病因素包括内源性与外源性两类。v外源性因素来自外界环境，与自然环境和生活条件密切相关，包括化学因素、物理因素、致瘤性病毒、霉菌因素等；v内源性因素则包括机体的免疫状态、遗传素质 、激素水平以及DNA损伤修复能力等。目前恶性肿瘤尚无满意的防治措施，其治疗仍 为手术切除、放射治疗和化学治疗等方法相结 合的综合治疗。手术切除和放射治疗都是属于局部治疗措施， 目的在于清除或摧毁恶性肿瘤病灶。化学药物治疗是主要全身的系统治疗方法。二、治疗方法三、肿瘤的三种细胞分裂增殖的细胞（大部分药物作用对象）n增殖细胞群n生长比率处于静止期（G0期）的细胞
4、：复发根源无分裂增殖能力的细胞：无害四、恶性肿瘤细胞的特点增殖失控侵略性生长转移增殖细胞群：能够按指数进行分裂增殖的细胞群 。生长比率growth fraction：GF，处于按指数进行 分裂增殖的细胞，占肿瘤全部细胞群中的比率。 GF值越大，对药物的反应越敏感。一般早期肿瘤 GF值大。 大部分药物是作用于抗增殖药物，也将影响 快速分裂的正常细胞，如骨髓、损伤修复系统， 抑制生长，导致不育，脱发，或致畸。五、按肿瘤细胞群作用的药物分类抗恶性肿瘤药对肿瘤细胞增殖动力学的影响 根据各期肿瘤细胞对药物的敏感性不同，将抗肿瘤 药物分为两大类：q周期非特异性药物（cell cycle non-speci
5、fic drugs）q周期特异性药物（cell cycle specific drugs）周期非特异性药物（cell cycle non-specific drugs） 直接破坏DNA结构以及影响其复制或转录功能的药物，如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物，能杀灭处于增殖周期各时相的细胞，甚至包括G0期细胞。此类药物对恶性肿瘤细胞的作用往往较强，能迅速杀死肿瘤细胞。剂量反应曲线接近直线，在机体能耐受的毒性限度内，其杀伤能力随剂量的增加而成倍增加。周期特异性药物（cell cycle specific drugs）仅对增殖周期中的某些时相敏感、对静止期-G0期细胞不敏感的药物。如作用于S期的抗代谢
6、药物、作用于M期细胞的长春碱类药物等。此类药物对肿瘤细胞的作用往往较弱，需要一定时间才能发挥其杀伤作用。剂量反应曲线是一条渐进线，即在小剂量时类似于直线，达到一定剂量时则效应不再增加。非细胞毒类抗肿瘤药n改变激素失调状态的激素或者拮抗药n以细胞分子信号为靶点的蛋白络氨酸激 酶抑制剂等n单克隆抗体n血管生成抑制剂n促进恶性肿瘤细胞向成熟分化的分化诱 导剂等耐药性n天然耐药性：肿瘤细胞初始对药物不敏 感；n获得性耐药：肿瘤细胞对原来敏感的药 物，治疗一段时间后才产生不敏感的现 象；耐药性n肿瘤治疗常见多药耐药：n肿瘤细胞在接触一种抗肿瘤药后，产生了对多 种结构不同、作用机制各异的其他抗肿瘤药的 耐
7、药性。n共同特性：l亲脂性药物，分子量在300-900kD之间；药物 进入细胞采用被动扩散的方式；药物在耐药细 胞中的集聚比敏感细胞少，该浓度下不足以产 生细胞毒作用；耐药细胞膜上多出现P糖蛋白 。耐药性-不同药物耐药机制不同，同种药物存在多种耐药机制n机制：药物转运或摄取障碍；药物活化障碍；靶酶质或量的改变；药物入胞后产生新的代谢途径；分解酶的增加；修复机制增加；特殊的膜糖蛋白增加使得细胞排出药物增多；-P糖蛋白DNA链间或链内的交联减少第二节 常用抗肿瘤药的作用与应用特点一、干扰扰核酸生物合成的药药物二、直接影响和破坏DNA结结构和功能的药药物 三、干扰转录过扰转录过 程和阻止RNA合成的
8、药药物 四、抑制蛋白质质合成与功能的药药物 五、其他（如肿肿瘤的生物治疗疗等）细胞毒类一、影响核酸生物合成的药物q干扰核酸代谢的药物（5种）：S期n二氢叶酸还原酶抑制剂：甲氨喋呤；n嘌呤核苷酸互变抑制剂：6-MP；n胸苷酸合成酶抑制剂：氟尿嘧啶（5-FU）；n核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲；n DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷；甲氨蝶呤（ methotrexate, MTX ）q药理作用：又名氨甲蝶呤（amethopterin），化学结构与叶酸相似，抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。 此外，阻止嘌呤核苷酸的合成，干预蛋白质的合成。细胞周期主要作用于S期。亦可抑制RNA和蛋白质的合成，延
9、缓G1-S期，将细胞阻滞 于G1期，因而作用有自限性。不易通过血脑屏障。血药浓度与骨髓毒性密切相关，可据其监测毒性。二氢叶酸还原酶抑制剂q临床应用：急性白血病：0.1 mg/kg/日，口服、肌注或静注给药；其他：鞘内注射-中枢神经系统白血病预防及缓解q不良反应：消化道症状：口腔炎、胃炎等骨髓抑制：白细胞、血小板下降，严重可致全血下降肌注-甲酰四氢叶酸钙肝、肾功能损害畸胎、死胎是腺嘌呤6位上的-NH2被-SH所取代的衍生物，抗嘌呤药。在体内在次黄嘌呤鸟苷酸转移酶作用下转变为硫代肌苷酸， 阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍核 酸合成。对S期有效，对G1期有延缓作用。对儿童急性淋巴细
10、胞白血病疗效好，因起效慢，多作维持用 药。大剂量用于治疗绒毛膜上皮癌有一定疗效。不良反应多见胃肠道反应和骨髓抑制；少数病人可出现黄疸 和肝功能障碍。偶见高尿酸血症。6-巯嘌呤（6-mercaptopurine, 6-MP） 嘌呤核苷酸互变抑制剂q 药理作用： 胸苷酸合成酶抑制剂，S期特异性抗嘧啶药。 在细胞内转化为 5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸 （5F-dUMP），抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用，阻止脱氧尿苷酸 （ dUMP）甲基化生成脱氧胸苷酸（dTMP ），从而影响 DNA合成，造成细胞死亡； 5-FU在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后，以伪代谢产物形 式掺入RNA中，干扰蛋白质合成，对其它各期细胞也有
11、抑制用。5-氟尿嘧啶（5-FU）胸苷酸合成酶抑制剂q临床应用及不良反应：对多种肿瘤有效，特别是对消化道癌症和乳腺癌疗效较 好；对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有 效。不良反应主要为胃肠道反应，重者血性下泻而死。骨髓抑制、脱发、共济失调等。因刺激性可致静脉炎或动脉内膜炎。偶见肝、肾功能损害。羟基脲（hydroxycarbamide, hydroxyurea, HU） 抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑 制DNA的合成。它能选择性地作用于S期细胞。对慢性粒细胞白血病有确效，也可用于其急变。对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用。可以是肿瘤细胞集中在G1期，常作为同步化疗药物（
12、G1）以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。不良反应主要为骨髓抑制。也可有胃肠道反应。可致畸胎， 孕妇忌用。肾功能不良者慎用。核苷酸还原酶抑制剂阿糖胞苷（cytarabine, AraC） 抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成；或掺入DNA中，干扰复制，使细胞死亡。作用于S期，还可延缓G1期细胞进入S期。代谢：主要在肝中被胞苷酸脱氨酶催化为无活性的阿糖 尿苷，迅速由尿排出。治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病。不良反应：骨髓抑制、胃肠道反应 DNA多聚酶抑制剂n烷化剂：氮芥；环磷酰胺；噻替哌；白消安 ；n破坏DNA的铂类化合物：顺铂n破坏DNA的抗生素类：丝裂霉素；博来霉素 ；n拓扑异构酶抑制剂：喜树碱类
13、直接影响和破坏DNA结构和功能的药物烷化剂烷化剂：高度活泼的化合物，分子中含有一个或两个烷基。所含烷基能够与细胞的DNA、RNA或蛋白中的亲核基团起烷化作用，形成交叉联结 或引起脱嘌呤，使DNA链断裂，在下一次复制时，又可使碱基配对错码 ，造成DNA结构和功能的损害，严重可致细胞死忙。但是这类药 物在抑制增生活跃的肿瘤细胞的同时，对增生较快的正常细胞例如骨髓细胞，肠上皮细胞等也同样产 生抑制，有较严 重的毒副作用。烷化剂按化学结构可分为：氮芥类、乙撑亚胺类、磺酸酯及多元醇类、亚硝基脲类 、三氮烯咪唑类 和肼类 。q药理作用：氮芥与磷酸胺基结合形成的化合物，在体外无活性。在体内经肝细胞色素P45
14、0氧化、裂环生成中间产物醛磷酰 胺（aldophosphamide）,它在肿瘤细胞内，分解出有强效 的磷酰胺氮芥（phosphamide mustard），才与DNA发生烷化，形成交叉联结，抑制肿瘤细胞的生长繁殖。属于周期非特异性药物。还有免疫抑制作用。环磷酰胺（cyclophosphamide, endoxan, cytoxan, CTX）烷化剂临床应用：对恶性淋巴瘤疗效显著。对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、肺癌、卵 巢癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤和神经母细胞瘤等均有一定疗效。顺铂（顺氯氨铂，cisplatin, DDP） 金属配合物，二价铂+氯原子+两个氨基先解离氯，而后与DNA双链上的碱
15、基形成交叉联结， 抑制DNA功能。为周期非特异性药物。对睾丸肿瘤与BLM及长春碱联合化疗，可以根治。对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效。主要不良反应有肾毒性，恶心、呕吐的发生率较高。还 能致听力减退及神经症状。破坏DNA的铂类化合物丝裂霉素C（mitomycin C, MMC） 化学结构中有乙撑亚胺及氨甲酰酯基团，具有烷化作用 。能与DNA的双链交叉联结。可抑制DNA复制，也能使部 分DNA断裂。属周期非特异性药物。可用于胃、肺、乳癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等。不良反应：骨髓抑制、消化道反应。 破坏DNA的抗生素类博来霉素（bleomycin, BLM） 含多种多肽的复合抗生
16、素，主成分A2。能与铜或铁离子络合，使氧分子转成氧自由基，从而使 DNA单链断裂 ，阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。属周期非特异性药物，G2期作用较强。主要用于鳞状上皮癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外 阴、宫颈等）。与顺铂及长春碱合用治疗睾丸癌，可达根治效果。也用 于淋巴瘤的联合治疗。 不良反应，肺毒性。破坏DNA的抗生素类喜树碱类喜树碱（camptothecine）和羟喜树碱（hydroxy camptothecine）是从珙桐科乔木喜树的根皮、果实提取的生物碱。两药 能干扰DNA拓扑异构酶(topoisomerase )，破坏DNA 结构，并抑制DNA的合成。为周期特异性药物，主要作用于S期，并延缓G2期向M期转变。 拓扑异构酶抑制剂喜树碱用于治疗胃癌、肠癌、绒毛膜上皮 癌和急、慢性粒细胞白血病等。羟喜树碱用于原发性肝癌、头颈部癌和白 血病等。不良反应主要有胃肠道反应、骨髓抑
