吗替麦考酚酯在风湿免疫及肾脏疾病的临床应用

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1、吗替麦考酚酯在 风湿免疫及肾脏疾病的临床应用肾三病区肾三病区第一代 50-70S第二代 80-90S新型 90S 至今糖皮质激素泼尼松、泼尼 松龙等钙调磷酸酶抑制剂硫唑嘌呤Aza环孢菌素他克莫司 （FK506，不良 反应明显减少）抗增殖及抗代谢药雷帕霉素吗替麦考酚酯MMF （不良反应少，可 协同钙调抑制剂）烷化剂：环磷酰胺抗体制剂抗淋巴细胞球蛋白，CD3单克隆抗体等免疫抑制剂的发展及分类乔国芬、娄建石主编，2010年第2版药理学；第十七届国际器官移植大会肾三病区传统免疫抑制剂与新型免疫抑制剂疗效经典确切价格便宜非特异性作用毒副作用明显特异性作用疗效确切毒副作用较少价格较高肾三病区1896年，从

2、青霉菌中分离20世纪纪60年代，作为为抗肿肿瘤药药物进进行研究80年代，作为为低毒的免疫抑制剂剂，尝试尝试 治疗疗自身免疫疾病90年代，麦考酚酸酯酯FDA获获批，用于肾肾移植后抗排异治疗疗2000年以来，众多临临床研究显显示：对对于多种自身免疫性疾病，尤其针对针对 重度、难难治、复发发病例，或不能耐受传统传统 免疫抑制剂剂的患者具有良好的临临床疗疗效。新型免疫抑制剂-吗替麦考酚酯(国产MMF）高特异性抑制淋巴细胞增殖，系统不良反应少肾三病区霉酚酸酯（MMF） 是霉酚酸(MPA)2-乙基酯类衍生物。MPA是MMF的活性代谢产物，可以非选择性、可逆性抑制次 黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)，该酶

3、是鸟嘌呤核苷酸(GTP)从头合成的关键酶，活化的B、T淋巴细胞依赖嘌呤的从头合成，其它细胞可通过补 救途径。 肾三病区 MMF能选择性抑制T、B淋巴细胞增殖，抑制细胞 毒T细胞生成，抑制B淋巴细胞生成抗体。 MMF还可通过耗竭甘露糖和岩藻糖转移至糖蛋白 所需的GTP而下调粘附分子(P-选择素、E-选择素 )，抑制粘附分子与其配体结合，从而抑制白细胞 与内皮粘附而穿过内皮层，又能抑制内皮细胞增 生和血管生成作用，对血管炎性病变更有治疗作 用； 抑制系膜细胞增殖及炎症细胞浸润，减轻肾损伤 。 肾三病区吗替麦考酚酯的作用机理v高特异性抑制T、B淋巴细胞的增殖v抑制黏附分子的活性，从而减少淋巴细胞和单

4、核细胞在 炎症组织中的聚集v抑制动脉平滑肌细胞、纤维母细胞和内皮细胞的增殖Sintchak et al.,Immunopharmacology47,163-184Resource:Anthony C.Allison et al. Immunopharmacology 47(2000)85-118抑制免疫反应，减少免疫反应对自身组织的损伤肾三病区吗替麦考酚酯的高特异性作用PRPPPRPPIMPXMPGMPDNA/RN AGMPDNA/RN AXMPHGPRTIMPDH-IIMPDH-IIMP AMMF淋巴细胞其他体细胞经典合成途径补救合成途径PRPP: 5-磷酸核糖-1-焦磷酸核糖IMP: 次黄

5、嘌呤核苷酸XMP: 黄嘌呤核苷酸HGPRT: 磷酸核糖转移酶IMPDH：次黄嘌呤核苷酸脱氢酶4-5倍水解Orvis AK, WessonSK, Breza TS, et al. Mycophenolate mofetil in dermatology. J Am Acad Dermatol 2009;60:183-99. 陈朝生. 新型免疫抑制剂麦考酚酯酸. 中国新药与临床杂志 2000;19(1):51-3.。 乔国芬, 娄建石. 主编. 药理学第2版. 北京大学医学出版社 2010,245.肾三病区毒性/免疫 抑制剂糖皮质激 素环磷酰胺硫唑嘌呤环孢素A他克莫司吗替麦考酚 酯肾毒性+肝毒性+

6、高血压+高血脂+高血糖+骨髓抑制+其他骨质疏松生殖毒性/ 泌尿道症 状神经毒性神经毒性感染，腹泻KDIGO Clinical Practics Guideline for the Care of kidney Transplant Recipients. Am J Transplant 2009; 9(Suppl3): S15.吗替麦考酚酯：系统不良反应少肾三病区吗替麦考酚酯的不良反应v感染：大剂量MMF治疗过程中可合并各种细菌感染v胃肠道症状v骨髓抑制v一过性肝酶升高肾三病区临床应用风湿免疫肾病移植肾三病区风湿免疫疾病治疗的指南推荐风湿病学分会：系统性红斑狼疮诊断及治疗指南2010：推荐吗替

7、麦考酚酯（MMF）治疗重型系统性红斑狼疮（SLE），常用剂量为1-2g/d bid. 风湿病学分会. 系统性红斑狼疮诊断及治疗指南. 中华风湿病学杂志 2010;14(5):342-6.肾三病区ACR：狼疮性肾炎筛查、治疗、管理指南2012：III/IV型LN治疗流程治疗狼疮性肾炎（LN）GC：糖皮质激素； AZA：硫唑嘌呤； CTX：环磷酰胺MMF（2-3）g/d，持续6个月GC静脉冲击治疗3天后改用泼尼松（0.5-1） mg/kg/d，并于数周内逐渐减少至最低有效剂量 （如出现新月体则改为1mg/d/kg）MMF（1-2）g/d 或 AZA 2mg/kg/d +每日低剂量GCCYC（高或低

8、剂量） + GC静脉冲击治疗后改 为每日应用维持治疗 MMF（1-2）g/d 或 AZA 2mg/kg/d +每日低剂量GC利妥昔单抗 或 钙调神经磷酸酶抑制剂 +GC+改善未改善改善未改善Hahn BH, McMahon MA, Wilkinson A, et al. American College of Rheumatology guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis. Arthritis Care Res 2012;64(6):797-808.肾三病区ACR：狼疮性肾炎筛查、治疗、管理

9、指南2012：V型LN治疗流程无增殖改变伴肾性蛋白尿（3g/24h) GC：糖皮质激素； AZA：硫唑嘌呤； CTX：环磷酰胺MMF（2-3）g/d，持续6个月泼尼松（0.5-1）mg/kg/d，持续6个月MMF（1-2）g/d 或 AZA 2mg/kg/dCYC静注（500-1000mg/m2）每 月1次共6次 + GC静脉冲击治疗后改用泼尼松（ 0.5-1）mg/kg/d+改善未改善Hahn BH, McMahon MA, Wilkinson A, et al. American College of Rheumatology guidelines for screening, treat

10、ment, and management of lupus nephritis. Arthritis Care Res 2012;64(6):797-808.治疗狼疮性肾炎（LN）肾三病区减少难治性SLE的疾病活动程度21名接受过CTX、AZA、甲氨蝶呤（MTX）治疗但疾病活动性尚未得到控制的SLE患者，接受MMF治疗，初始剂量为0.5g/d，最大剂量可增至2g/d,中位随访时间为14个月。Karim MY, Alba P, Cuadrado MJ, et al. Mycophe molate mofetil for systemic lupus erythemastosus refracto

11、ry to other immunosuppressive agents. Rheumatology 2002;41:876-82.肾三病区降低LN的蛋白尿13名CTX治疗后复发或抵抗的严重LN患者，接受MMF治疗，起始剂量为0.5-2g/d，最大剂量可增至1.0-2.5g/d，平均治疗时间为12.9个月。*P1g/24h）接受RAS系统阻滞剂的患者，随机分为两组，分别接受常规治疗或在常规治疗基础上加用MMF治疗24周，随访72周。Tang S, Leung JC, Chan LY, et al. Mycophenolate mofetil alleviates persistent prot

12、einuria in IgA nephropathy. Kidney Int 2005;68(2):802-12.肾三病区更高的LN缓解率一项为期24周开放标签的非劣性研究， 比较口服MMF（起始剂量1g/d，增至3g/d, n=71）与静滴CTX（0.5g/m2增至1 g/m2 , n=69）诱导治疗活性LN的疗效。P=0.01. Gelber AC, Christopher-Stine L, Fine DM. Sequential Therapies for Proliferative Lupus Nephritis. N Engl J Med. 2004;350(10):971-980.

13、肾三病区小 结 临床疗效得到国内外权威指南推荐 高特异性移植淋巴细胞增殖，系统不良反应少 尤其针对重度、难治、复发病例及糖皮质激素或环磷酰胺不能耐受或无效的患者可作为首选方案肾三病区目前国内处关于此药的生产情况v从2003年截止到2011年5月，国家药监局共对吗 替麦考酚酯剂型批文46条，其中分散片批文15条 ，普通片剂3条，胶囊剂9条，注射剂8条，干混 悬液1条。涉及27家生产企业（详见表一），其 中中美华东的剂型最全，分别有分散片、胶囊剂 、普通片剂等三种剂型，在医院实行一品双规的 情况下，剂型越多越有优势；另外上海罗氏、湖 南华纳大药房、华北制药、浙江海正、浙江尖峰 、国药川抗等6家企业

14、分别有两种剂型，双鹭药业 等20家企业有一种剂型。 肾三病区KBNMMF分散片三批产品（080932、080934和080936）与原研参照品在不同pH值溶出介质中的溶出度比较，其f2值大于50，可认为KBN产MMF分散片与原研药的体外溶出行为相似。KBN吗替麦考酚酯：溶出行为与原研参照品相似PH 4.5 溶出介质PH 6.8 溶出介质Date on file. 杜小莉, 李大魁, 朱珠. 生物等效性评价方法的进展. 中国临床药理学杂志 2000;16:220-4. 肾三病区吸收、代谢、达峰浓度和达峰时间与原研参照品生物等效24名健康志愿者按身高和体重相近原则，33拉丁方试验设计，交叉口服不同

15、规格的试验制剂吗MMF 分散片（KBN产)和原研参照品（上海罗氏制药有限公司产），剂间间隔为1周，剂量均为1g，用RP-HPLC法测定血清中麦考酚酸药物浓度。注：各国普遍采用药时曲线下面积（AUC）、峰浓度（Cmax）和达峰时间（Tmax）为参数的比较来评价药物间的生物等效性3AUC（0-8h）AUC（0-48h）Date on file. 杜小莉, 李大魁, 朱珠. 生物等效性评价方法的进展. 中国临床药理学杂志 2000;16:220-4. 肾三病区严苛标准，优异品质吗吗替麦考酚酸 、吗吗替麦考酚 酸N-氧化物Z- 吗吗替麦考酚酯酯 、任一未知单单 杂杂未检检出不使用丙酮酮、 异丁醇、乙醇 的制剂剂工艺艺KBN吗替麦考酚酯按照TEVA（以色列梯瓦制药工业有限公司）全球化管理要求，严格执行国际领先的生产和指控标准Date on file.肾三病区KBN吗替麦考酚酯：治疗费用降低50%节省费用节省费用节省费用. 国家发改委单独定价药品最高零售限价2012年9月14日. 肾三病区产品/价格生产商主要规格剂型发改委零售价KBN-吗替麦考酚 酯昆明贝克诺顿制 药有限公司250*40粒分散片380骁悉罗氏制药250mg*40粒胶囊676KBN吗替麦考酚酯：规格及价格