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1、临床疗效的评价 张博恒复旦大学循证医学中心 中山医院肝癌研究所临床治疗研究的发展 正反两方面的经验和教训 发展了科学性的临床疗效考核方法 大量临床试验的结果开始用于指导临床 医师的医疗实践, 循证医学的发展 随着大量新的防治手段的出现,对治疗 的安全性应有足够的认识评价的内容: 药物 手术 预防措施 治疗方案(如肿瘤化疗) 特定形式的治疗单元的评价(如冠心病 监护病房的作用) 临床疗效评价的重要性 循证医学对临床治疗设想进行检验的重 要性 临床治疗本身的复杂性 许多疾病产生的机理并未完全了解,多病因 共同作用 治疗措施本身可以对人体产生多方面的作用 人体疾病的复杂性:轻重、病程、并发症、 药物
2、间的作用 避免下结论时的主观性 临床疗效评价设计的原则 (1)明确的研究目的和检验假设 (null) 确定疗效考核指标及具有临床意义的最小 疗效 明确入选标准和排除标准 正确设立对照组和进行随机化分组 由计算出需要研究的病例数 临床疗效评价设计的原则 (2)制订干预措施、步骤、时间、中止治疗 原则 采用盲法原则 选用正确的统计分析方法 对结果作出正确的解释 最重要的是对照组的设立和采用随机化 分组的原则临床疗效评价基本设计方案: 临床试验: 随机对照临床试验 非随机同期对照研究 历史对照研究 自身前后对照研究 交叉对照研究 序贯试验 临床疗效评价的三大要素 设立对照 随机分组 盲法评定设立对照
3、组的重要性 治疗后所产生的病情变化,不仅仅是所 给治疗的特异性作用结果 ,还可能包含 : 疾病的自行缓解 霍桑效应: 安慰剂效应: 临床疗效评价的目的 识别所考核治疗措施本身的特异性治疗 作用 最好的方法就是在治疗组以外,另行设立一 个同样受到关注的对照组,并给予安慰剂, 最后将两者的结果进行比较,得出结论。 确定新的治疗方法的不良反应或安全性 理想的对照组 除了未接受所考核的治疗措施外,其病 情特点和预后因素,以及同时接受的其 它治疗措施均应与治疗组病例相同,即治疗组和对照组应均衡可比 对照组的设立方法 (1) 根据对照组患者所接受治疗内容 根据对照组和治疗组的时间关系 根据对照组来源的不同
4、对照组所接受的治疗 空白对照:对照组不给任何处理 安慰剂对照 标准对照(“阳性对照”)安慰剂对照 安慰剂:不含活性成分的制剂 确定受试药物的“真实”或”绝对”疗效与不良反 应 适用于病情较轻 对是否采用药物治疗尚有争议 研究周期较短、在规定的观察期内病情不致恶化 采用安慰剂不会带来不良后果的病人。 病情较重的可采用 (试验药常规治疗)与 (安慰剂常规治疗)标准对照 “阳性对照” 与目前临床上公认的、效果肯定的标准疗法 作比较 旨在考核新药在疗效或安全性方面是否等同 或优于已经为临床所采用的有效药物研 究 对 象疗效评定无效随机对照研究设计(RCT)有效对照组试验组无效有效随机分组试验组治疗方案
5、对照组治疗方案治疗结果治疗结果结果 变量 测定非随机分组的平行对照试验 分组 由主管研究的医师决定,或 根据病人或病人家属是否愿意接受某种治疗 优点:容易被医师和病人所接受,依从性 较高 缺点:难以保证各组间结果比较的合理性随机分组的平行对照试验 RCT (1) 随机化分组: 使治疗组和对照组均衡可 比 所有的研究对象有完全等同的机会被分 配到治疗组或对照组中去 各种已知的或未知的可能影响所考核结 果的因素(如年龄、性别、病情程度和 并发症等)也被机会均等地分配到治疗 组和对照组中。随机分组的平行对照试验 (2) 最高论证强度,最真实地反映所研究药 物的临床疗效 缺点:在具体实施时有一定难度,
6、对伦 理学的要求更高 前后对照研究验和 交叉对照试验(Crossover design) 同一组病人先后接受两种不同的治疗 以其中一种治疗为对照比较两种治疗结 果的差别洗脱期(Washout period) 在前后两个治疗阶段之间,需要根据前 一阶段所用药物的半衰期5-7倍的时间停 止给药,然后开始第二阶段的治疗 目的:使第一阶段的作用不致于影响第 二阶段 同组病人的前后对照研究验6W2W2W6WA药冲洗期B药V0V6V8V14交叉对照试验(Crossover design)A药A药B药B药6W2W2W6W冲洗期V0V6V8V14交叉对照试验 两组受试者使用两种不同的处理措施,然后互相交换处理
7、措施。 消除顺序对疗效可能产生的影响 随机交叉对照试验: 随机方法决定谁先接受治疗组或对照组措施 两阶段之间应有一个洗脱期优点 可比性较好 每例研究对象先后接受治疗组或对照组治疗 ,消除了不同个体间的差异 适用于慢性稳定或复发性疾病,如高血 压和高血脂等 研究对象的人数可减少一半缺点 应用病种范围受限 需要有一个洗脱期 每一病例的研究期延长一倍 不能避免病情和观察指标的自然波动 病人的依从性容易受到影响 每阶段治疗期的长度受到限制 中途退出治疗者结果不能分析自身前后对照研究: 比较同一组病人用药前后指标的变化, 根据变化程度评价药物疗效和安全性。 前提:如果不给这些病人以有效的治疗 药物,其病
8、情(指标)将保持稳定不变 实际上缺乏真正的对照,不能如实评价 所研究药物的效果。随机化分组随机化分组 使每一对象都有同等的机会被分配到各 组 使各种预后因素(包括已知的和未知的 )均匀地分布于各研究组,从而达到各 组均衡可比的目的。随机化应符合下列原则: 医生和病人不能事先知道或决定病人将 被分配到哪一组接受治疗 医生和病人都不能从上一个病人已经进 入的组别推测出下一个病人将分配到哪 一组根据日期、病房等分组不是真正的随机化 分组方法方法: 简单随机化 区组随机化 分层随机化简单随机化 研究对象直接进行随机化分组 实施过程中不作任何限制或调整 随机数字表、掷硬币等缺点: 如果受试病例数较少,则
9、各组病人数会出 现不平衡现象,各组也可能不均衡区组随机化 优点:各组研究对象数量相等 事先规定一定大小的区组,区组内各组病例 数相等 在随机分配过程中任一时刻治疗组和对照组 病人数保持相对平衡,两组相差人数不会超 过每一区组人数的一半 方法:分层随机化 根据已知对研究结果有影响的因素,事 先设立若干个层次,然后在各层内进行 随机化分组。 目的:减少这些因素在各研究组中分布 的不平衡,从而识别出治疗的真实作用。 如:出血性和梗阻性脑卒中、按中心分 层 盲法原则 临床试验可以在四个水平上设 盲 研究者 病人 负责病人治疗的医师 负责结果评定的研究人员非盲(开放的)临床试验 患者、临床医师和研究者都知道病人接 受治疗的具体内容 外科手术、评定某些生活方式的改变 缺点 容易产生观察性偏倚 分配在对照组的患者依从性不佳单盲临床试验 (1) 研究对象(病人)被盲 优点 避免来自研究对象的偏倚 有利于试验的安全性单盲临床试验 (2) 缺点 不可避免临床医师在考核疗效时的主观因素 所导致的偏倚。 疗效考核尽可能采用盲法或客观指标双盲临床试验 研究者、临床医师、考核疗效的医师 受试的病人 目的:减少观察性偏倚