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1、肾移植术后环孢素反应个体差异的基因多态性研究进肾移植术后环孢素反应个体差异的基因多态性研究进展展摘要：作为肾移植术后重要的抗排斥药物，环孢素具有较窄的治疗窗和广泛的药 动学、药效学个体差异，本文通过概述 CYP3A4、CYP3A5、ABCBl 基因等单核苷酸多态 性（sNPS）对环孢素药动学、药效学影响的研究进展，尝试将肯定的研究结论应用于临床 指导药物剂量，并探索进一步研究存在的障碍及可能的解决方法。 关键词：环孢素：肾移植；CYP3A；ABCBl；基因多态性 环孢素（cyclosporine，csAl儆诟埔览盗姿崦敢种萍粒主要通过抑制白介素2（interleukin 2，IL-2）产生并抑
2、制 T 辅助淋巴细胞表达 IL-1 受体，从而抑制 T 淋巴细胞 的活化和增殖来产生免疫抑制作用。自 1980 年代以来已广泛应用于实体器官移植后抗排斥 治疗，使术后 1 年急性排斥率降低至 10%-20%。但是，CsA 具有较窄的治疗窗和广泛的药 动学、药效学个体差异；因此，监测 CsA 血药浓度并根据不同个体调整肾移植术后免疫抑 制方案，尽可能优化疗效并减少药物毒性至关重要。本文就肾移植术后环孢素抗排斥治疗 的药动学、药效学个体差异与基因多样性关系的研究进展进行简要概述。 1.基因多态性对 CsA 药动学影响 1.1CYP3A 亚家族 肝细胞色素酶 P-450 3A（CYP3A1 亚家族催
3、化许多底物的代谢， 是人体肝脏和小肠含量最丰富的 CYP 酶，存在着显著地个体活性差异，影响着药物的口服 生物利用度和代谢率。成人最主要的 CYP3A 亚家族成员就是 CYP3A4 和 CYP3A5。 CYP3A4 基因启动子区域的等位基因 CYP3A4-V（第 290 号位 AG 变异）可能会降 低 CYP3A4 酶表达。但是，Nicolasyon Ahsen 等在 124 例白种人稳定期肾移植受者（肾移 植 6 个月后）中研究发现，是否含 CYP3A4-V 等位基因并不影响 CsA 谷浓度（CO） 。至今， 研究发现 CYP3A4 基因存在超过 30 种单核苷酸多态性（SNPs） ，但是
4、SNPs 变异率均比较 低（T、2677GT/A 和 1236CT 等位点。 Hoffmyer 等发现 ABCBl 基因第 26 号外显子 fC3435T1 与 P-gp 的小肠表达和体内活 性有关。但是，Nicolas von Ah-sen、Singh，R 等报道称 C3435T 基因型并不显著影响 CsA 药动学参数；即使针对肾移植术后多随访时间点检测 CsA 浓度，在 ABCBl 1236CT、2677GT/A 和 3435CT 位点不同基因型之间依旧没有统计学差异。李海菊等进 行的荟萃分析（共 9 篇文献，893 例患者）提示 ABCBl 3435CC 基因型的剂量校正谷浓度 Co/D
5、 值显著低于 CT 和 TT 基因型。不同中心的研究结果存在分歧，纵然 Meta 分析相较于 单一回顾性研究具有较高的循证等级，但是依然存在如纳入文献少，无法按照各混杂因素 进行亚组分析、纳入研究没有统一的研究设计方法等问题，结论尚待验证。 另外，目前研究提示 ABCBl G2677T/A 可能与 CsA 处置有显著相关性。Singh，R 等u 比较 155 例北印度肾移植后接受 CsA 治疗的患者术后 1 个月、3 个月剂量校正峰浓 度 C2/D 值，结果显示 GG 基因型比 GT、TT 基因型 C2/D 值更低。唐惠林等的 Meta 分析 结论相同，而且 GG 基因型比其它基因型组合，C0
6、/D、C2/D 均显著降低，平均每日所需剂 量显著升高，也就提示 ABCBl c.2677 含 G 等位基因的肾移植受者需要更高的给药剂量， 从而发挥所需的免疫抑制作用。 2.基因多态性对 CsA 药效学的影响 环孢素在体内的长期蓄积导致肾毒性，即使临床上 CsA 的血药浓度监测也不能预防 其急、慢性肾毒性的发生，因此寻找 CsA 相关肾毒性的危险因素由为重要。CsA 的代谢酶 CYP3A 亚家族、细胞膜上转运子 P-糖蛋白，甚至细胞内信号转导通路（csA 结合蛋白 CyP-钙调磷酸酶 Calcineurin-NFAT 通路）中任何分子的编码基因多态性，都有可能会影响 CsA 药效学。目前缺乏
7、相关研究，主要障碍就是难以控制药代学差异的干扰。也有可能肾 移植供者，而不是受者的基因多态性会影响 CsA 的药效及不良反应的发生。Ingeborg A.Hauser 等的研究就提示，肾移植受者 ABCBl 3435CT 基因型与 CsA 肾毒性有关，建议 密切关注供者 ABCBl 3435TF 基因型患者的术后抗排斥治疗，早期改用不含钙依赖磷酸酶 抑制剂的抗排斥方案可能可以从中获益。 3.结论 到目前为止，CYP3A5*3 等位基因、ABCBl c.2677 含 G 等位基因对肾移植术后环孢 素 CsA 药动学影响相对明确，且具有一定临床药物使用指导意义。 另外，对于诸多 SNPs 不同研究中心研究结果不一致，可能有以下原因：（1）种族； （2）肾移植抗排斥药物治疗方案；（3）移植后随访时间点；（4）生理、病理状态； （5）样本量不够大；（6）检测手段不同；（7）评价 CsA 药代学参数不同。因此在研究 设计时，应尽可能考虑上述因素。未来的研究尚需过渡到基因多态性对 CsA 药效学的影响 上，体现”个体医疗”（Personalized Medicine）的核心价值，根据不同个体调整肾移植术后 免疫抑制方案，尽可能优化疗效并减少药物毒性。
