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1、肝脏疾病与肾损害中 山大学第一附属医院陈 雄 辉概 述肝病肾损害包括：病毒性肝炎(乙肝)相关性肾炎肝硬化性肾损害肝肾综合征乙肝病毒相关性肾炎是否为独立疾病普通人群MN儿童美国和欧州0.11.0%2064%亚亚州和非州220%80100%Kidney Int 1990,37:663流行病学：膜性肾病血HBsAg阳性率明显膜性肾病儿童血清HBsAg检出率不同类型“原发性”肾炎HBsAg血症的发生率类类型总总例数阳性例数阳性率(%) MCD34617.6 FGN38615.6 EnPGN59610.2 MsPGN229156.6 IgMN9088.9 IgAN329267.9 MPGN972020.
2、6 MN732737.0 FSGS79911.4 合计计102812312.0HBsAg阳性人群易患膜性肾病临床观察动物实验 HBV感染已证实还能引起肝外多器官病变肾组织切片上有HBsAg沉积123例血HBsAg(+)患者伴发肾小球疾病的类型7.322.016.321.16.512.24.94.94.9百分比 (%)9272026815666例数FSGSMNMPGNIgANIgMNMsPGNEnPGNFGNMCD171例牙买加肾综儿童HBsAg检出率及病理分布总总例数HBsAg阳性数阳性率或病理分布比例171106%MN880%MCD110%MsPGN110%Aan Trop Pediatr
3、2002, 22(3):261-6HBsAg阳性人群易患膜性肾病临床观察动物实验 HBV感染已证实还能引起肝外多器官病变肾组织切片上有HBVAg沉积1989年北京座谈会：共识：乙型肝炎病毒相关肾炎，强调了病毒对肾炎所致病作用。发病机理：l HBV抗原与抗体形成免疫复合物：循环免疫复合物系膜区和/或GBM内皮下 沉积增生性炎症原位免疫复合物形成上皮下膜性肾病上皮下免疫复合物形成方式l循环中HBeAg上皮下原位结合l循环中HBeAb上皮下再结合HBeAglHBV直接感染小球脏层上皮细胞,并表达HBeAgl循环中HBeAg- HBeAb复合物上皮下 循环IC滞留原位IC形成HBV-GN在肾组织存在的
4、抗原:lHBV-MN最主要致病抗原为HBeAg,因其在肾组织中阳性率最高l完整的HBsAg、HBcAg不可能首先进入GBM上皮细胞下lHBeAg、HBsAg共同参与了HBV-MPGN的发病lHBcAg在肾小管中阳性率高于肾小球，且小管间质病较明显发病机理：lHBV导致自身免疫疾病HBV慢性感染者可有多种自身抗体HBV侵犯淋巴细胞和单核细胞，引起免疫功能系乱lHBV直接感染肾脏固有细胞肾组织内HBV-DNA存在HBV-DNA的分布:毛细血管袢及系膜区，小管上皮细胞病 理最常见病理类型为膜性肾病(HBV-MN)，其次为HBV-MPGN,HBV-MsPGN及HBV-PAN。病理表现：LM：基底膜不规
5、则增厚，伴系膜增生.I F：“满堂红”，沉积于毛细管壁及系膜区，HBsAg、HBcAg、HBeAg 一个或多个阳性.EM：上皮下及基底膜内、内皮下，系膜区可见电子致密物，有时可见病毒样颗粒.除了和特发性MN样HBV-MN也存不同的特征：l增厚GBM呈链环状，伴明显系膜增生.l除IgG外，IgM 、 IgA 、 C3、C1q等沉积.l沉积部位可在系膜区、上皮下、内皮下.临床表现与相同 病理类型的原发肾小球肾炎相似，可有单纯蛋白尿、血尿、肾综、慢性肾炎综合征等。临床表现HBV-MN可有特点： 少数病人可出现肉眼血尿； 部分病人可有低补体（C3）血症； 血中较多CIC、并含有HBsAg或HBeAg；
6、 病理上除基底膜增厚及钉突外，可伴明显系膜增生，IF可有IgM、IgA、C1q等沉积，也可见于系膜区.诊 断诊断标准：1989年北京座谈会标准 血清HBvAg或HBv抗原标志物阳性； 有肾小球肾炎，并除外狼疮肾炎； 肾组织切片上找到HBvAg或HBv抗原标志物，且此条为必备条件。诊 断讨论： 血HBvAg (-) 而肾组织HBvAg或其标志物(+) ，但肯定,仍可诊为HBV-GN. 血HBvAg (+) 而肾切片(-).注意：假阴性：切片上抗原位点被抗体饱和时；儿科特发性肾病可能性大.特殊情况及争议:在欧美等非流行区,有乙肝病毒血症,只要肾组织活检是膜性肾病,并满足条件,不要求肾组织切片上找到
7、HBvAg或HBv抗原标志物,他们认为仍然可诊为HBV-GN.此点存有争议.治 疗无特异性药物治疗，目前观点：1. 肾上腺糖皮质激素支持使用：部分病人有效，尿蛋白可减少特别在HBV-GM出现肾综初期，有助感染恢复，肾病好转。Arch Dis Child 1985. 60: 583Pediatr Nephrol 2003,18(1):23-5国内(上海医学1994. 3: 144) 报告14例儿童HBV-GN4例有效,7例部分缓解，3例无效。有效易复发，加CTX有帮助。但此文并没讨论对病毒复制及肝功能影响.故 一般认为：如无HBV复制或肝功能异常，而又有明显肾综等肾损害，可以试用Pre,但必须监
8、测HBV复制和肝功能指标。可加用抑制病毒复制药物，如干扰素或拉米呋定等。治 疗不支持使用Pre：l 激素可延迟中和抗体产生，促进HBV复制 。l 使网状内皮细胞系统功能抑制，抗体亲合 力 对病毒清除下降。l 疗效差、停药易复发K Int 1991.35:S46, 39:301 Nepbron 1990.54:12-17N Engl J Med 1991;324:1457l仅对危及生命HBV-PAN,给予1-2周的足量 (1mg/Kg/d)Pre联合血浆置换及抗病毒治疗.Therapy in Nephrology and Hypertension 2003.161- 164.l细胞毒药物如CTX
9、等:由于可能导致病毒复制及肝肾损害 ,不主张使 用. Therapy in Nephrology and Hypertension 2003.161- 164.治 疗 抗病毒治疗：1. 干扰素特点：a. 不直接灭活，而通过细胞因子作用，因而存在个体敏感性；b.作用范围广:如阻断病毒进入细胞,抑制病毒蛋白转换,抑制病毒增强子活性,降低病毒基因的转录水平,抑制病毒包装.c . 对正在复制或引起炎症应答时HBV有效应；d . 不良副作用，且剂量依赖关系。治疗l推荐用法:每次5 MU,每周3次,或每天1次,皮下或肌肉 注射,疗程 6个月,或根据病情延长至此12个月.Therapy in Nephrol
10、ogy and Hypertension 2003.161- 164.治疗可能副作用:l感染样不良反应,如发热,寒战等.l使肝病暂时加重,故严格掌握适应症.l严重抑郁,骨髓抑制及免疫介导肾损害.Am J Nephrol 1998,18(5):439-443文献总结：Annal Inten Med 1989; 111: 479非流行区成年病例5例、其中4例MN、1例MPGN肾综治疗方案：5Mu/日，连续4月结 果：4例MN缓解，且与HBeAg及HBV DNA清除密切相关且有剂量依赖。N Engl J Med 1991, 324: 1457对象：流行区成年HBV-MN 5例肾综治疗：pre 40m
11、g/d2W继而IFN 3Mu. 3/周 3月结果：1例有效，2例部分有效，2例无效提示疗效够非流行区差，IFN剂量不够或疗程不足。A J Nephrol 1997, 17: 112对象：流行区成年8例，(MPGN 4例，MsPGN 2例，MN2例 Pro1g/d)治疗：IFN 3Mu3/周， 6月结果：2例MsPGN有效，1例MN部分有效，4例MPGN一直无效，1例MN退出。提示：疗效不肯定，有待进一步观察。美国NIH研究:15例HBV-GN用干扰素治疗 Gastroenterology 1995;109:540-546l对象：HBV-MN10例,MPGN4 例,未成功肾活 检1例.l治疗：I
12、FN5Mu/d 6月l结果：8例HBV-MN缓解,4例 MPGN无应答.l提示： HBV-MN治疗反应好于HBV- MPGN.另一开放、随机、临床试验结果对象：40例儿童乙肝病毒相关膜性肾病（HBV-MN），使用Pre治疗后无效，仍持续大量蛋白尿，分两组治疗：一组予IFN5MU3/周12月，对照组仅支持对症处理结果：治疗三月时，所有治疗组蛋白尿明显减少，而对照组10例（50%）持续蛋白尿，10例少量蛋白尿,继续治疗至12月后，对照组仍8例持续蛋白尿,12例轻度蛋白尿.治疗组共有4例出现HBsAg、HBeAg血清转换。而对照组无一例发生乙肝抗原血清转换.Kidney Int 1995; 47(1
13、):22530对象：24例黑人儿童乙肝患者经肾活检证实HBV-MN予IFN 5MU3/周16周，20例HBV-MN黑人儿童同一时间接受支持对症治疗.结果：治疗组10例（52%）蛋白尿部分缓解，HBeAg阴转，HBV-DNA水平下降，无严重副反应，对照组无1例蛋白缓解,HBeAg自发阴转仅5%Pediatr Nephrol, 2002, 17(6):393-1IFN疗效预测l肝细胞有明显炎症时较好，有纤维化倾向效差lALT水平：100u/L，且持续升高为好l疗效与剂量及疗程有关,大剂量还有免疫调节作用.l在HBV-MN,尿蛋白的缓解和HBeAg血清转化有关. lHBV-MPGN疗效不肯定.l单纯
14、HBsAg阳性者转阴困难治 疗2. 拉米呋定(Lamivudine)作为核苷衍生物，通过竞争性抑制乙肝病毒DNA多聚酶活性，从而抑制乙肝病毒DNA合成。由于不影响人体线粒体DNA合成，细胞毒性低，对人体无明显不良反应，1998年美国FDA核准应用在慢性乙肝治疗，1999年我国上市。Lamivudine在HBV-GN应用已得到肯定，特别在病毒复制，乙肝活动时疗效显著.在HBeAg阳性或HBeAg阴性但HBV-DNA阳性（前C区变异）病例，可抑制病毒复制，使ALT正常，组织学改善。剂量与疗程：和治疗慢性乙肝一样，对HBV-GN 100mg/d是最佳的临床治疗剂量。Therapy in Nephro
15、logy and Hypertension 2003.161-64疗程：HBeAg阳性者至少1年，HBeAg阴转或HBV- DNA1.020,高渗透压尿500毫渗量或1000以上，尿钠40增多10 尿比重1.020固定在1.0101.018固定在1.010左右 尿渗透压压血浆浆渗透压压低而固定低 血Cr、BUN逐渐渐增高，发发生较较慢突然升高，早期出现现逐渐渐升高 肾脏肾脏 大小正常正常或增大缩缩小 肾肾活检检无异常有改变变有改变变严重肝病并肾功能不全肾功能衰竭单纯性肾前性氮质血症有肾前性因素补液试验肾功能迅速恢复肝肾综合征ATN真性假性 (肝病与慢性肾病并存)治 疗无特殊治疗，主要治疗原发病及对症处理：原则：1. 积极改善肝功能是前提2. 防治肾衰的诱因3. 对症治疗和处理并发症，如适当扩容，血管活性物质，激素等。4. 透析治疗治 疗常规透析纠正水钠储留，高钾，电解质紊乱，尿毒症等。新近人工肝治疗手段：分子吸附再循环生物人工肝（使用动物肝细胞）ELAD-Test（人肿瘤增生细胞）预 后一旦发生，预后极差，死亡率极高，主要死因为肝病并发症（肝昏迷、出血、感染等）而非尿毒症本身。谢谢
