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1、药剂学药剂学 PharmaceuticsPharmaceutics厦门大学医学院 药学系第三章 灭菌制剂与无菌制剂n n灭菌制剂与无菌制剂是指直接注射于体内灭菌制剂与无菌制剂是指直接注射于体内 或直接用于创面、黏膜等的一类制剂。或直接用于创面、黏膜等的一类制剂。n n灭菌法是将所有微生物的繁殖体和芽胞杀灭菌法是将所有微生物的繁殖体和芽胞杀 灭或除去的方法或技术。灭或除去的方法或技术。n n无菌操作法是将制备过程控制在无菌环境无菌操作法是将制备过程控制在无菌环境 下进行操作的一种技术或控制技术。下进行操作的一种技术或控制技术。n n所谓的菌就是微生物，包括细菌、真菌、所谓的菌就是微生物，包括细菌
2、、真菌、 病毒等。微生物的种类不同、灭菌方法不病毒等。微生物的种类不同、灭菌方法不 同，灭菌效果也不同。同，灭菌效果也不同。第一节第一节 概概 述述n n消毒（消毒（disinfectiondisinfection）是指采用物理和化学）是指采用物理和化学 方法将病原微生物杀死的技术。方法将病原微生物杀死的技术。n n防腐防腐(antisepsis)(antisepsis)系指用物理或化学方法抑制系指用物理或化学方法抑制 微生物的生长与繁殖的手段。微生物的生长与繁殖的手段。n n药剂学中采取灭菌措施的基本目的是既要药剂学中采取灭菌措施的基本目的是既要 除去或杀灭微生物，又要保证药物的稳定除去或杀
3、灭微生物，又要保证药物的稳定 性、治疗作用及用药安全。因此选择灭菌性、治疗作用及用药安全。因此选择灭菌 方法时必须结合药物的性质加以全面考虑方法时必须结合药物的性质加以全面考虑 。故灭菌法的研究对保证产品质量有着重。故灭菌法的研究对保证产品质量有着重 要意义。要意义。一、灭菌制剂与无菌制剂一、灭菌制剂与无菌制剂n n灭菌制剂：系指采用某一物理、化学方法灭菌制剂：系指采用某一物理、化学方法 杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢 的一类药物制剂。的一类药物制剂。n n无菌制剂：系指采用某一无菌操作方法或无菌制剂：系指采用某一无菌操作方法或 技术制备的不含任何活的
4、微生物繁殖体和技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和 芽孢的一类药物制剂。芽孢的一类药物制剂。n n无菌制剂包括：注射用制剂，眼用制剂；无菌制剂包括：注射用制剂，眼用制剂； 植入型制剂；创面用制剂；手术用制剂等植入型制剂；创面用制剂；手术用制剂等 。二、灭菌与无菌技术二、灭菌与无菌技术n n目的：杀灭或除去所有微生物繁殖体和芽目的：杀灭或除去所有微生物繁殖体和芽 孢，最大限度地提高药物制剂的安全性，孢，最大限度地提高药物制剂的安全性， 保护制剂的稳定性，保证制剂的临床疗效保护制剂的稳定性，保证制剂的临床疗效 。n n灭菌法的分类方法如下：灭菌法的分类方法如下： n n在制药工业中常用且可靠的的灭
5、菌方法为热灭在制药工业中常用且可靠的的灭菌方法为热灭 菌法。本节重点介绍物理灭菌法，其它灭菌法菌法。本节重点介绍物理灭菌法，其它灭菌法 简略说明。简略说明。 二、物理灭菌技术二、物理灭菌技术1 1、热灭菌法（、热灭菌法（thermal sterilizationthermal sterilization）加热可以破坏蛋白质与核酸中的氢键，导致蛋加热可以破坏蛋白质与核酸中的氢键，导致蛋 白质变性或凝固，核酸破坏，酶失去活性，致白质变性或凝固，核酸破坏，酶失去活性，致 使微生物死亡。热灭菌分为干热灭菌和湿热灭使微生物死亡。热灭菌分为干热灭菌和湿热灭 菌，灭菌所需热量与灭菌量、灭菌时间、湿含菌，灭菌
6、所需热量与灭菌量、灭菌时间、湿含 量等有关。量等有关。 （1 1）干热灭菌法）干热灭菌法干热灭菌法（干热灭菌法（dry heat sterilizationdry heat sterilization）有火焰灭菌法和干热空气有火焰灭菌法和干热空气灭菌法。灭菌法。n n1)1)火焰灭菌法火焰灭菌法 直接在火焰中烧灼灭菌的方法。灭菌迅速直接在火焰中烧灼灭菌的方法。灭菌迅速 、可靠、简便，适用于耐火焰材质的物品，如、可靠、简便，适用于耐火焰材质的物品，如 金属、玻璃及瓷器等用具的灭菌，不适用于药金属、玻璃及瓷器等用具的灭菌，不适用于药 品的灭菌。品的灭菌。n n2)2)干热空气灭菌法干热空气灭菌法
7、在高温干热空气中灭菌的方法。由于干燥在高温干热空气中灭菌的方法。由于干燥 状态下微生物的耐热性强，必须长时间受高热状态下微生物的耐热性强，必须长时间受高热 的作用才能达到灭菌的目的。一般认为繁殖性的作用才能达到灭菌的目的。一般认为繁殖性 细菌在细菌在100100以上干热以上干热1h1h即可被杀死，而耐热即可被杀死，而耐热 性细菌芽胞在性细菌芽胞在140140以上时才能使杀菌效率急以上时才能使杀菌效率急 剧增长。在剧增长。在180180，灭菌，灭菌2h2h或在或在260260，灭菌，灭菌 45min45min对于细菌芽胞的杀菌能力如同繁殖体。对于细菌芽胞的杀菌能力如同繁殖体。 n n有关灭菌条件
8、，有的药典规定为有关灭菌条件，有的药典规定为135135145145灭灭 菌需菌需3 35h5h；160160170170灭菌需灭菌需2 24h4h；180180 200200灭菌需灭菌需0.50.51h1h。这只是一般标准，必须。这只是一般标准，必须 通过实验，在保证灭菌物品无损害的前提下指通过实验，在保证灭菌物品无损害的前提下指 定完全灭菌的温度与时间。定完全灭菌的温度与时间。n n此法适用于耐高温的玻璃制品、金属制品以及此法适用于耐高温的玻璃制品、金属制品以及 不允许湿气穿透的油脂类和耐高温的粉末化学不允许湿气穿透的油脂类和耐高温的粉末化学 药品等。粉针的无菌瓶的干燥常采用干热灭菌药品等
9、。粉针的无菌瓶的干燥常采用干热灭菌 法。热源经法。热源经250250，30min30min，或，或200200以上以上45min45min ，可遭破坏。，可遭破坏。n n本法的缺点是穿透力弱，温度不易均匀，而且本法的缺点是穿透力弱，温度不易均匀，而且 灭菌温度较高，灭菌时间较长，不适于橡胶、灭菌温度较高，灭菌时间较长，不适于橡胶、 塑料及大部分药品。塑料及大部分药品。 （2 2）湿热灭菌法）湿热灭菌法湿热灭菌法是在饱和蒸气或沸水或流通蒸湿热灭菌法是在饱和蒸气或沸水或流通蒸 气中进行灭菌的方法。由于蒸气潜热大，穿透气中进行灭菌的方法。由于蒸气潜热大，穿透 力强，容易使蛋白质变性或凝固，所以灭菌效
10、力强，容易使蛋白质变性或凝固，所以灭菌效 率比干热灭菌法高。率比干热灭菌法高。1 1）热压灭菌法）热压灭菌法 用压力大于常压的饱和水蒸气加热杀灭微用压力大于常压的饱和水蒸气加热杀灭微 生物的方法。此法具有很强的灭菌效果，灭菌生物的方法。此法具有很强的灭菌效果，灭菌 可靠，能杀灭所有细菌繁殖体和芽胞，是在制可靠，能杀灭所有细菌繁殖体和芽胞，是在制 剂生产中应用最广泛的一种灭菌方法。剂生产中应用最广泛的一种灭菌方法。n n热压灭菌所需的温度（蒸气表压）与时间的关热压灭菌所需的温度（蒸气表压）与时间的关 系如下：系如下：116116(67kPa)(67kPa)，40min40min；121121(9
11、7kPa)(97kPa) ，30min30min；126126(139kPa)(139kPa)，15min15min。凡能耐高压。凡能耐高压 蒸气的药物制剂、玻璃容器、金属容器、瓷器蒸气的药物制剂、玻璃容器、金属容器、瓷器 、橡胶塞、膜过滤器等均能采用此法。、橡胶塞、膜过滤器等均能采用此法。 n n影响湿热灭菌的主要影响因素有：影响湿热灭菌的主要影响因素有：a a微生物的微生物的 种类与数量；种类与数量；b b蒸汽性质；蒸汽性质；c c药品性质和灭菌时药品性质和灭菌时 间；间；d d其他其他n n卧式热压灭菌柜，是一种大型灭菌器，如卧式热压灭菌柜，是一种大型灭菌器，如 图所示，全部用坚固的合金
12、制成，带有夹图所示，全部用坚固的合金制成，带有夹 套的灭菌柜内备有带轨道的格车，分为若套的灭菌柜内备有带轨道的格车，分为若 干格。灭菌柜顶部装有压力表，指示灭菌干格。灭菌柜顶部装有压力表，指示灭菌 柜室内的压力。灭菌柜的上方还应安装蒸柜室内的压力。灭菌柜的上方还应安装蒸 气排除阀，以便开始通入加热蒸气时排除气排除阀，以便开始通入加热蒸气时排除 不凝性气体。不凝性气体。n n操作方法是：操作方法是：n n在使用前将柜内用刷子洗净。在使用前将柜内用刷子洗净。n n先开夹套中蒸气加热先开夹套中蒸气加热1010分钟，夹套压力上升至分钟，夹套压力上升至 所需压力时，将待灭菌的物品置于铁丝篮中，所需压力时
13、，将待灭菌的物品置于铁丝篮中， 排列于格车架上，推入柜室，关闭柜门，并将排列于格车架上，推入柜室，关闭柜门，并将 门匝旋紧。门匝旋紧。n n待夹套加热完成后，将加热蒸气通入柜内，当待夹套加热完成后，将加热蒸气通入柜内，当 温度上升至规定温度（如温度上升至规定温度（如115.5115.5）时，将此时）时，将此时 刻定为灭菌开始时间，柜内压力表应固定在规刻定为灭菌开始时间，柜内压力表应固定在规 定压力（如，表压定压力（如，表压70kPa70kPa左右）。左右）。n n在灭菌时间到达后，先将蒸气关闭，排气，当在灭菌时间到达后，先将蒸气关闭，排气，当 蒸气压力降至蒸气压力降至“ “0 0” ”时，柜门
14、即可开启，待冷却时，柜门即可开启，待冷却 后将灭菌物品取出。后将灭菌物品取出。 n n注意事项：注意事项：n n必须使用饱和蒸气；必须使用饱和蒸气；n n必须将灭菌器内的空气排除。如果灭必须将灭菌器内的空气排除。如果灭 菌器内有空气存在，则压力表上的压力菌器内有空气存在，则压力表上的压力 是蒸气与空气二者的总压并非纯蒸气压是蒸气与空气二者的总压并非纯蒸气压 ，温度达不到规定值。而且实验证明，温度达不到规定值。而且实验证明， 加热蒸气中含有加热蒸气中含有1%1%空气时，传热系数降空气时，传热系数降 低低60%60%。这些直接影响灭菌效果，因此灭。这些直接影响灭菌效果，因此灭 菌器上往往附有真空装
15、置，通入蒸气前菌器上往往附有真空装置，通入蒸气前 将器内的空气抽出；将器内的空气抽出；n n灭菌时间必须由全部药液温度真正达到所要灭菌时间必须由全部药液温度真正达到所要 求的温度时算起。通常测定温度是灭菌器内的求的温度时算起。通常测定温度是灭菌器内的 温度，不是灭菌物内部温度，因此最好能设计温度，不是灭菌物内部温度，因此最好能设计 直接测定被灭菌物内温度的装置或使用温度指直接测定被灭菌物内温度的装置或使用温度指 示剂；示剂； n n灭菌完毕后停止加热，必须使压力逐渐降到灭菌完毕后停止加热，必须使压力逐渐降到 0 0，才能放出锅内蒸气，使锅内压力和大气压，才能放出锅内蒸气，使锅内压力和大气压 相
16、等后，稍稍打开灭菌锅，待相等后，稍稍打开灭菌锅，待10min10min15min15min， 再全部打开。以避免锅内外压差太大、温差太再全部打开。以避免锅内外压差太大、温差太 大而使物品冲出和使玻璃瓶炸裂，保证操作人大而使物品冲出和使玻璃瓶炸裂，保证操作人 员的安全。员的安全。 n n国内对水针车间的国内对水针车间的GMPGMP规范化的全面要规范化的全面要 求，使灭菌器械得到充分的开发与应用求，使灭菌器械得到充分的开发与应用 。绝大多数。绝大多数GMPGMP认证车间已经采用全自认证车间已经采用全自 动灭菌器，根据灭菌温度和时间的设定动灭菌器，根据灭菌温度和时间的设定 条件将操作温度与时间自动记录与控制条件将操作温度与时间自动记录与控制 ，自动计算出，自动计算出F F0 0值，以判断灭菌的完全值，以判断灭菌的完全 与否。下图为平移门安瓿水浴灭菌器的与否。下图为平移门安瓿水浴灭菌器的 流程图。流程图。
