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1、如何应对美欧GMP现场检查2008-11-25内容提要lFDA/EU简介 FDA/EU现场检查的目的 FDA/EU国际检查程序l应对策划 策略计划 长期计划 短期计划l应对实施 初始引介 现场检查 小结、排除、跟进、结束美国与欧盟药监机构与现场检 查机制简介美国FDA与欧盟EMEA使命l消费者l健康l保护欧盟检查强制要求l药品l临床试验材料l原料药（2005年11月开始）FDA检查强制要求低风险 l化妆品 l食品添加剂 l低酸罐头食品 l药化饲料 l医疗器械/设备高风险 l医疗器械l活性药物质（原料药）l医疗器械（无菌） 严格程度增加 l药品（化学来源） l血液和血液制品 l药品（生物技术来源
2、）FDA现场检查的目的lIOM 5.1.2 现场检查的方法“一个机构的现场检查是对药厂仔细、严厉和官 方的考察以确定其与FDA颁布的法律的符合性”“现场检查用于获取当观察到违反规范时的法律 行动所需的依据，或旨在获取新技术、良好商 业操守、或建立食品标准或其它规定的专门信 息”不受FDA现场检查的机构l工程或建筑公司l设备生产与供应商l非生产合同厂商l非检测合同厂商l外部培训机构l咨询公司美国政府卫生部机构总统卫生与民众服务部公众健康服务食品药品署下设中心（负责科学评价）：生物药品评价与研究中心 CBER化学药品评价与研究中心 CDER医疗器械和放射性健康中心 CDRH食品安全与食用营养品中心
3、 CFSAN兽药中心 CVM下设办公机构（负责规范评价）：药政事物办公室 ORA专员办公室仿制药办公室罕见药办公室化学药与生物要现场检查差别l化学药现场检查区域GMP检查官l生物药现场检查“生物团队”方法区域GMP检查官 FDA中心（CBER）产品审计官FDA现场检查制度法律 联邦食品/药品/化妆品法（21USC） 规范 药品生产良好规范（21CFR210-211 ）l检查指南 规范解释-供检察官参考l行业指南 规范解释-供行业参考 l指导方针 检查指南+行业参考 lFDA的SOPs 符合性政策指南（CPG）检查官操作手册（IOM）l参考意见 生物产品指南 l现场检查报告 FDA-483表+机
4、构检查报告（EIR）法院判决 例如对Barr公司的判决FDA现场检查指南l药品质控实验室l微生物质控实验室l清洁过程验证l高纯工艺水l国外药厂l工艺验证基本原则l药物主文件（DMF）指 南l超标（OOS）检测结果 调查l无菌工艺生产的无菌产品l无菌原料药生产l制剂生产l口服固体制剂开发与验证 批准前/批准后事项l外用药品l口服液和悬浮液l冻干粉针l化妆品生产FDA现场检查指南网站FDA面向21世纪GMPl2004年启动l药品制造中的创新与持续改进面向21世纪药品lPAT（过程分析技术）创新药品与生产和质量保证l面向21世纪药品GMP中基于风险方法l行业指南：cGMP的质量系统方法l行业指南：用
5、于临床试验中的计算机系统l行业指南：植物药 l药品GMP问题与回答l混合药的GMPl新药办公室新的机遇风险的药品质量评价系统 lFDA内部作业的质量系统l药品现场检查培训课程行业指南：cGMP的质量系统方法三大体系融合lISO9000（国际标准 组织质量标准）lQSR（医疗器材质量 系统规范）lcGMP（药品生产良 好管理规范）行业指南：cGMP的质量系统方法指南宗旨质量应该建立在产品之中，不能仅仅依赖 检测来确保产品质量。行业指南：cGMP的质量系统方法现代质量概念：A.质量 B.质量来源于设计与产品开发过程 C.风险管理/风险评价i.FMEA方法ii.FTA方法iii.HACCP方法行业指
6、南：cGMP的质量系统方法现代质量概念：D.CAPA（整改与预防措施） E.变更控制 F.质量部门 G.六大系统现场检查模式其他FDA指南文件l符合性计划指南手册；药品制造现场检查l正式分歧解决；越过决策层申诉l分析规程与方法验证l批准后变更；分析检验实验室地点l原料药批准后变更指南（BACPAC-1）；药物合成中的中间体（2006年版本仅适用于兽药）各国GMP现场检查强度现场检查强度l美国 FDAl英国 MCAl澳大利亚 TGA l加拿大 TPDl欧盟/波罗的海 EMEAEDQMNATIONS l日本 MHWl欧盟/地中海 l巴西,沙特阿拉伯欧美现场检查目的确保下列符合性：l与申报文件中承诺
7、的符合性l生产与检测的GMP符合性美欧现场检查异同检查人员美国通过政府聘用考核参加过FDA所有培 训课程接受过其他FDA检 查官培训欧盟具有制药行业的广 泛管理专长具备相关的教育背 景了解最新技术必须是ISO-9000主 审评员（英国的要求 ）检查人员（续）美国无指定专门机构重视或依据FDA历 史检查结果按照检查清单进行 审计检查官趋向年轻欧盟五年内指定国内相 同机构，然后重新指 定检查官关系和口头 交流结果审计过程缓慢但是 深入检查官趋向年长检查人员（续）美国团队方式进行批准前审 计（PAI）和GMP审计非正式管理-不鼓励与 机构建立关系具备信息自由度（FOI ）对伪劣行为打击严厉欧盟单个检
8、查官进行GMP 审计（无PAI审计类型）非正式管理-鼓励与官 方的良好关系官方保密法律（英国要 求）对伪劣行为打击严厉检查风格美国lGMP是规范l为法院立案收集证据l文字工作量大l现场考察时间相对较少欧盟lGMP是法律或指南l注重管理问题l文字工作量少l注重现场实际考察检查风格（续）l美国：挑战符合性l欧盟：挑战科学性美国药品批准时间与现场检查审评步骤急需药品标准药品报送申请00FDA 30天评审3030最早现场检查4545最迟现场检查150270新药批准180300现场检查时限70-110180-240FDA 药品GMP实施范围l研究 药物化学研究 -药理学研究 GLP毒理学研究 GLPl开
9、发 制剂开发 GMP分析方法开发 GMP临床批次生产 GMP临床试验 GCPl生产 采购 GMP生产 GMP检测 GMP仓储/分发 GMP可追溯性/召回 GMP药品GMP国际组织lEU 25 countries, most of EuropelPIC 27 countries, mostly of Europe, but rapidly expanding USA?lASEAN 11 countries, mostly SE AsialICH 3 trade blocks-EU/Japan/USAlMERCOSUR work in progress Argentina-Brazil-Parag
10、uay-UruguaylPlus Bilateral MRAs: USA-Australia, Canada, Sweden, Switzerland Australia-NZ/Canada-EUFDA批准前现场检查l批准前现场检查涵盖：l临床试验药物申请（化学药） INDAl非专利仿制药申请（化学药） ANDAl新药上市许可申请（化学药） NDAl生物要上市许可申请（生物药） BLAl批准前上市申请（医疗器械） PMAl原料药生产厂家 DMFl生物等效性测试机构l合同生产厂商（生产+检测）FDA现场检查原因lINDA/ANDA/NDA/BLA/PMA 申请l美国军队供应合同（FDA作为美国国
11、防部 药品检查机构）l投诉跟进lGMP违反检查跟进l常规GMP现场检查（大约每18-24个月进 行一次）欧盟：谁进行检查按照注册途径安排：依据集中化途径（CPMP/EMEA） -由指定审计员负责现场检查依据国家注册途径 -由本国药监机构现场检查如何应对欧盟现场检查情况简介（1小时-不要超过）l高层管理层l设施描述l财经稳定性（公司与地域）l资本投资计划l机构组织l员工发展计划l讨论本次检查程序欧盟检察官的关注点l管理控制l管理效率l质量放行人员的作用lGMP符合性保障l从供应商选择到分销中心的工艺/产品链 流程欧盟现场检查典型问题1l员工变动率如何？l员工缺勤率如何？l临时员工占总员工比例如何
12、？l公司邻居是谁和在生产什么？l如何把质量议题向员工交流？l当夜晚很迟的时候送货来到仓库情况如何？l你对所有的天平衡器每天进行重量核实吗？欧盟现场检查典型问题2l解释供应商审计系统和该系统的依据？l当条码读取器出现故障如何处置？l该产品的投诉记录如何？l如何授权批记录审核与产品放行？l当人员在里面处于动态时，如何证明冻干 设施仍可以称为是100级？欧盟现场检查重点l合理的科学 -追溯到“基本原理”l具备逻辑性和可解释性l管理能力与效率欧盟现场检查关注点：验证过程中 QA作用QA在验证任务团队中的功能l验证团队向谁报告？l谁真正引导QA作为验证团队一部分的方向？l谁为QA的团队融合作用提供回馈？ -大部分英国MCA关注 -美国公司由于已知的利益冲突而未能通过审计现场检查失败的可能后果执行现场检查检查官签发FD-483+编写EIR（Establishment Inspection Report）警告信同意裁决/海关扣留临时限制令 罚款/利润损失现场检查失败的可能后果l惭
