《β-内酰胺酶抑制剂碳青霉烯类及其复方制剂与合理用药》由会员分享，可在线阅读，更多相关《β-内酰胺酶抑制剂碳青霉烯类及其复方制剂与合理用药（54页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、-内酰胺酶抑制剂、碳青霉烯类及其复方制剂与合理用药第一部分一、-内酰胺酶抑制剂概述二、典型-内酰胺酶抑制剂介绍-舒普深三、其他-内酰胺酶抑制剂简介第二部分一、碳青霉烯类概述二、典型碳青霉烯类介绍-泰能三、其他碳青霉烯类简介主要内容一、-内酰胺酶抑制剂概述-内酰胺酶抑制剂(-Lactamase inhibitors)是 一类新的非典型的-内酰胺类药物。质粒传递 产生-内酰胺酶，致使一些药物-内酰胺环水 解而失活，是病原菌对一些常见的-内酰胺类抗生素（青霉素类、头孢菌素类）耐药的主要 方式。为了克服这种耐药性，除了研制具有耐 酶性能的新抗生素外，还发现了-内酰胺酶抑制剂类药物。80%因产-内酰胺酶
2、8%因靶蛋白亲和力改变 12%因外膜通透障碍中国临床药理学杂志. 1998；14（1）：53-内酰胺类抗生素疗效降低的原因1.-内酰胺酶抑制剂分类按作用性质分 可逆性竞争：甲氧西林、异噁唑类青霉素等 不可逆性竞争：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦按化学结构分 氧青霉素类：克拉维酸 青霉烷砜类：舒巴坦、他唑巴坦-内酰胺抗生素的分类氧青霉素类 克拉维酸（棒酸） Clavulanic Acid【性状性状】：无色针状结晶，易溶于水，水溶液不稳定。：无色针状结晶，易溶于水，水溶液不稳定。2.结构式、性状青霉烷砜类 舒巴坦 Sulbactam他唑巴坦巴坦 TazobactamTazobactam3.药理作用及机
3、制（以克拉维酸为例）克拉维酸，第一个用于临床的广谱-内酰胺酶抑 制剂，由棒状链霉素（Streptomyces clavuligerus）所 产生，常用其钾盐，本身仅有微弱的抗菌活性，但可 与大多数-内酰胺酶牢固结合，生成不可逆的结合物 ，抑制-内酰胺酶活性，从而使不耐酶的青霉素类或头孢菌素类抗生素免遭酶的破坏，增强抗菌活性并扩 展抗菌谱。单独应用无效，需与青霉素类及头孢菌素 类药物合用，可大大减少后两者的剂量。不仅对葡萄 球菌的酶有作用，且而对对多种革兰阴性杆菌所产生 的酶也有作用。克拉维酸的作用机制 克拉维酸：金葡、肠杆、淋病奈瑟菌强（质粒介导）肺炎杆、变形杆、脆弱杆快（染色体介导）沙门菌属
4、、铜绿假单胞菌差（染色体介导）舒巴坦：抑酶谱广，对金葡、产酶G杆菌作用 克拉维酸他唑巴坦：酶抑制最强，对铜绿假单胞菌有效。4、临床应用5.-内酰胺酶抑制剂共同特点本身没有或只有较弱抗菌活性； 与-内酰胺酶呈不可逆结合，需与其他-内 酰胺类药物联应用； 对不产酶细菌无效； 与其配伍的抗生素联合应用，二者药代动力 学特征需相似-协同； 细菌产酶情况变化，种类，耐药程度，该 类药结合能力、酶抑制效果。二、典型-内酰胺酶抑制剂介绍【商品名称】舒普深【通用名称】注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠【英 文 名】Cefoperazone Sodium and Sulbactam Sodium for Injectio
5、n【成 份】头孢哌酮钠舒巴坦钠（1：1）舒普深化学结构【性 状】本品为白色或类白色的粉末。v头孢哌酮：第三代头孢菌素，主要作用于青霉素结 合蛋白(PBPs)，妨碍粘肽形成，抑制细菌细胞壁 合成。v舒巴坦：本身抗菌活性弱，与-内酰胺酶不可逆性 结合，保护-内酰胺类抗生素免受-内酰胺酶水 解破坏，与头孢哌酮合用可产生明显协同作用，因 此敏感菌株对本复方制剂敏感性较单用头孢哌酮更 强。【药理作用】【适应症】&【抗菌谱】【适应症】 用于敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿道感染、腹膜炎、胆囊炎、胆管炎和其他腹腔内感染、败血症、脑膜炎、皮肤软组织感染、骨骼及关节感染、盆腔炎、子宫内膜炎、淋病及其他生殖系统感染。
6、【抗菌谱】G需氧菌：金黄色葡萄球菌，肺炎链球菌，化脓链球菌等；G需氧菌：肠杆菌科，流感嗜血杆菌，沙门菌属、志贺菌等；厌氧菌：G杆菌（拟杆菌属），G、G球菌（消化链球 菌 ），G杆菌（梭状芽孢杆菌）等。【用法用量】皮试，静脉滴注。先用5%葡萄糖注射液或氯化钠 注射液适量溶解，然后再用同一溶媒稀释至50100ml 供静脉滴注，滴注时间为3060分钟。 v成人：常用量一日24g，严重或难治性感染可增至一 日8g。分等量每12小时静脉滴注1次。舒巴坦每日最高 剂量不超过4g。 v儿童：常用量一日4080mg/kg，等分24次滴注。严 重或难治性感染可增至一日160mg/kg。等分24次滴 注。新生儿出
7、生第一周内，应每隔12小时给药1次。舒 巴坦每日最高剂量不超过80mg/kg。【药代动力学】静脉注射本品（1g头孢哌酮，1g舒巴坦）5分钟后 ，头孢哌酮和舒巴坦的平均血药峰浓度（Cmax）分别 为236.8mg/L和130.2mg/L，蛋白结合率分别为70% 93%和38%，血消除半衰期（t1/2）分别为1.7小时和 1小时。广泛分布于体内各组织体液中，包括胆汁、皮 肤、阑尾、输卵管、卵巢、子宫等。该药主要经肾排 泄，所给剂量的约25%头孢哌酮和84%舒巴坦随尿 排泄，余下的大部分头孢哌酮经胆汁排泄。多次给药 后两种成分的药动学参数无明显变化，每812小时给 药1次未发现药物蓄积作用。【不良反
8、应】1胃肠道反应：稀便、轻度腹泻、恶心、呕吐等。2过敏反应：斑丘疹、荨麻疹、嗜酸性粒细胞增多、药物 热。这些过敏反应易发生在有过敏史，特别是对青霉素过 敏的患者中。3血液系统: N、Hb 、PLT 、嗜酸性粒细胞(E) 、 低凝血酶原血症等。4实验室检查：ALT 、AST 、碱性磷酸酶(ALP) 和血 胆红素(STB) ，BUN或Cr ，多呈一过性。5其他反应：头痛、发热、寒战、注射部位疼痛及静脉炎 、菌落失调等。【禁 忌】&【注意事项】【禁 忌】对青霉素类、舒巴坦、头孢哌酮或其他头孢菌素类过敏患者 禁用。 【注意事项】1对青霉素类抗生素过敏患者禁用。2如应用本品时，一旦发生过敏反应，需立即停
9、药。如发 生过敏性休克，需立即就地抢救，予以肾上腺素、保持呼吸道通 畅、吸氧、糖皮质激素及抗组胺药等紧急措施。3肝、肾功能减退及严重胆道梗阻的患者，使用本品时需 调整用药剂量与给药间期，并应监测血药浓度。4部分病人用本品治疗可引起维生素K缺乏和低凝血酶原血 症，用药期间应进行出血时间、凝血酶原时间监测。同时应用维 生素K1可防止出血现象的发生。【注意事项】5在使用本品进行较长时间治疗时，应定期检查患者肝、 肾、血液等系统功能。对于新生儿，尤其是早产儿和其他婴儿 特别重要。同时也应防止引起二重感染。6患者在应用本品时应避免饮用含有酒精的饮料。也应避 免如鼻饲等胃肠外给予含酒精成分的高营养制剂。7
10、与氨基糖苷类抗生素合用时，应注意监测肾功能变化。8对诊断的干扰：用硫酸铜法进行尿糖测定时可出现假阳 性反应，直接抗球蛋白(Coombs)试验阳性反应。产妇临产前应 用本品，新生儿此试验亦可为阳性。偶有碱性磷酸酶、血清丙 氨酸氨基转移酶、血清门冬氨酸氨基转移酶、血清肌酐和血尿 素氮增高。【药物相互作用】1与氨基糖苷类抗生素联合应用对肠杆菌科细菌和铜 绿假单胞菌的某些敏感菌株有协同作用。但本品与氨基糖 苷类抗生素之间存在物理性配伍禁忌，因此两种药液不能 直接混合。如需联合使用，可按顺序分别静脉注射这两种 药物。注射时应使用不同的静脉输液管，或在注射间期， 用另一种已获批准的稀释液充分冲洗先前使用过
11、的静脉输 液管。此外，应尽可能延长两种药物给药的间隔时间。2与下列药物同时应用时，可能引起出血：抗凝药肝 素，香豆素或茚满二酮衍生物、溶栓药、非甾体抗炎镇痛 药（尤其阿司匹林、二氟尼柳或其他水杨酸制剂）及磺吡 酮等。【药物相互作用】3本品与复方乳酸钠注射液或盐酸利多卡因 注射液混合后出现配伍禁忌。因此应避免在初步 溶解时使用该溶液，但可采用两步稀释法。即先 用灭菌注射用水进行初步溶解，然后再用复方乳 酸钠注射液或盐酸利多卡因注射液作进一步稀释 ，从而得到能够相互配伍的混合药液。4与下列药物注射剂也有配伍禁忌：多西环 素、甲氯芬酯、阿马林(缓脉灵)、盐酸羟嗪(安太 乐)、普鲁卡因胺、氨茶碱、丙氯
12、拉嗪、细胞色素 C、喷他佐辛(镇痛新)、抑肽酶等。特殊人群用药【孕妇及哺乳期妇女用药】 动物实验中没有发现本品对生殖能力和胎儿的损害，但在 人类中尚缺乏足够的对照研究资料。因此孕妇应慎用，只 有在明确指征时使用本品。头孢哌酮和舒巴坦能少量分泌 到母乳中，因此哺乳期妇女应慎用。【儿童用药】 本品已被有效地用于婴儿感染的治疗。但对早产儿和新生 儿尚未进行过广泛的研究，因此本品在用于新生儿和早产 儿前必须权衡利弊后谨慎应用。【老年用药】 老年人呈生理性的肝、肾功能减退，因此应慎用本品并需 调整剂量。【用药过量】有关人体发生头孢哌酮和舒巴坦急性中毒的质料很少 ，脑脊液中存在高浓度-内酰胺类抗生素可引起
13、中枢系 统不良反应，如抽搐等，可经透析清除。【规 格】1.0g（头孢哌酮500mg，舒巴坦500mg ）【贮 藏】密闭，在凉暗干燥处保存 【厂 家】 辉瑞制药有限公司三、其他-内酰胺酶抑制剂简介其他-内酰胺酶抑制剂的复方制剂复方制剂 抗菌药 辅助药 给药途径 优立新奥格门汀强舒西林他唑星益坦替门汀新治菌 氨苄西林阿莫西林阿莫西林哌拉西林哌拉西林替卡西林 头孢噻肟 舒巴坦克拉维酸舒巴坦他唑巴坦舒巴坦克拉维酸舒巴坦 im,ivPoPoivivim,ivim,iv 其他-内酰胺酶抑制剂舒他西林我院目前品种 碳青霉烯类抗生素是由青霉素结构改造而 成的一类新型-内酰胺类抗生素，问世于 20世纪80年代。
14、 v碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广，抗菌活 性最强的非典型-内酰胺抗生素，因其具 有对-内酰胺酶稳定以及毒性低等特点， 已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌 药物之一。 一、碳青霉烯类抗生素概述v沙纳霉素 (硫霉素) 1976 Streptomyces cattleya链霉菌v亚胺培南 /西司他汀v美罗培南 v帕尼培南 /倍他米隆v厄他培南 v比阿培南 v多尼培南主要品种青霉烷结构的青霉素G 与碳青霉烯结构的硫霉素的比较青青霉素霉素G G 沙纳霉素沙纳霉素碳青霉烯是一组新型-内酰胺类抗生素，与传统的具有青霉烷结构 的抗生素相比，其母核的五员环上由碳代替了硫，且2，3位之间存 在一个C=C双键，另
15、外，其6位羟乙基侧链为反式构像。 沙纳霉素结构特点v 碳青霉烯的次甲基的夹角比硫原子小，加之C-2与C-3间的双 键存在使二氢吡咯环成一个平面结构；而青霉素的氢化噻唑环 成向外扭曲状。这一结构特征使得沙纳霉素不太稳定，也给分 离纯化带来了困难。v 在碳青霉烯的3位有一个端基为氨基的侧链，会向-内酰胺的 羰基进行亲核性进攻，导致其开环失效。6位的氢原子处于构 型，这和青霉素的6a氢的构型完全不同。v 研究结果表明，碳青霉烯类药物结合在不同的青霉素结合蛋白 上，因此沙纳霉素有比较广的抗菌谱，抗菌作用也比较强，而 且对-内酰胺酶也有较强的抑制作用。构效关系发现在4位引入取代基，其空间位阻增加，可对肾
16、 脱氢肽酶的稳定性增加，但抗菌活性明显下降。而在3位引 入亚氨基，不但提高结构的稳定性，同时也提高对肾脱氢肽 酶a的稳定性。将对沙纳霉素的氨基进行化学结构修饰上得 到亚安培南(Imipenem)，提高了其化学稳定性。它通过细 菌孔道扩散，对大多数-内酰胺酶高度稳定。亚安培南的 抗菌活性和抑酶作用均比沙纳霉素强，尤其对脆弱杆菌、绿 脓杆菌有高效。 沙纳霉素 (硫霉素) 亚胺培南 沙纳霉素 & 亚安培南碳青霉烯类抗生素作用方式都是与PBPs结合，抑制胞壁粘肽合成酶，从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀致使细菌胞浆渗透压改变和细胞溶解而杀灭细菌。哺乳动物无细胞壁，不受此类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选
