环境与神经系统疾病

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1、环境与神经系统疾病环境与神经系统疾病 一、环境毒物直接引起的中毒性神经系统疾病一、环境毒物直接引起的中毒性神经系统疾病 相关的环境毒物引起的铅、有机汞及有机磷农药中毒等相关的环境毒物引起的铅、有机汞及有机磷农药中毒等特征：特征：1 1 靶器官为神经系统，也称神经毒物。靶器官为神经系统，也称神经毒物。2 2 引起神经系统的损害性生物学效应（结构与功能）。引起神经系统的损害性生物学效应（结构与功能）。（结构改变包括中枢神经系统和周围神经系统的改变；功能损害可使生（结构改变包括中枢神经系统和周围神经系统的改变；功能损害可使生 物体在整体水平上出现意识、认知、行为、运动、感觉及反射等障碍。）物体在整体

2、水平上出现意识、认知、行为、运动、感觉及反射等障碍。）二、与环境因素参与有关的疾病二、与环境因素参与有关的疾病退行性神经系统疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病等退行性神经系统疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病等（遗传因素和环境毒物暴露因素共同作用）（遗传因素和环境毒物暴露因素共同作用） 铅中毒铅中毒 1991年美国国家疾病控制中心（CDC） 规定儿童铅中毒诊断标准血铅为100g/L 但这里的中毒指的是亚临床中毒的概念 ，就是说高于这个界限要引起警戒。 环境铅污染的主要来源环境铅污染的主要来源 、汽车尾气含铅汽油（贡献率80%90%） 大气铅浓度每升高1g/m3，血铅浓度将增加50g/L 我国城市儿童血

3、铅铅的平均水平为为88.3g/L，一些城市50% 以上儿童的血铅浓铅浓 度100g/L 、工矿企业 冶炼炼 蓄电电池厂 我国近10年来已累计计有15000吨铅铅排入大气 3、含铅的生活用品 颜料、油漆、陶瓷、搪瓷、塑料 。铅中毒的遗传因素铅中毒的遗传因素 与铅中毒的遗传易感性有关的多态性基因1 -氨基乙酰丙酸脱水酶两种等位基因ALAD1和ALAD2 ALAD2 11%20%的白人中发现有ALAD2，而在非洲 人中则未检出 2 维生素D受体（VDR）基因 影响骨骼中铅的蓄积 3血色素沉着症基因 该基因的多态性可能影响铅的吸收 铅中毒的发病机制铅中毒的发病机制 一、铅对脑的发育及血脑屏障的影响 直

4、接阻碍神经细胞的分化、成熟和定向迁移 抑制神经元树突和轴突的生长、延伸 破坏中枢神经纤维联系，阻碍神经网络的形成和构建 胎儿期和婴幼儿期对铅具有较高的通透性，并蓄积于血管内皮细胞内，损害未成熟大脑的血脑屏障。 二、铅对神经递质与信息传递的影响 阻断钙通道 干扰蛋白激酶活性 抑制神经递质受体 吸收入体内的铅约90贮存于骨骼中，主要经尿（占76%）和粪排出。血铅值反映近期铅的摄入量，常作为铅内暴露水平的重要指标。 13岁岁幼儿的胃肠肠道对铅对铅 的吸收率为为50% 左右，而成人的吸收率仅为仅为 10%。 铅铅可以选择选择 性的蓄积积并作用于脑脑的海马马部位，损损害神经细经细 胞的形态态和功能，如干

5、扰扰神经递质经递质 的摄摄取、释释放以及与受体的结结合等，造成儿童神经经行为为功能和智力的损损害。 儿童的血铅在100mg/L甚至更低时，就可以出现学习记忆能力的下降。血铅每增加100g/L，认知能力可降低23个IQ得分。美国儿科学会认为,血铅 0. 48mol/L 时即可引起儿童认知能力的损害 。研究发现,铅对脑发育毒性作用主要在2 岁之内， 10 岁时的智商值与其2岁时的血铅水平有关 儿童2岁时，血铅浓度达到峰值， 而此时脑发育有重要影响的树突间的联系也明显减少，因此前在这时干扰了中枢神经系统这个关键发育过程，似乎是合理的，但过程尚不明确。儿童脑成像研究发现，特定闹区灰质减少，白质微观结构

6、改变，并且铅对语言相关的脑重组有显著影响 儿童大脑损：铅可以沉积在大脑的不同区域,最首要的部位在大脑皮层的额前区、海马回等,慢性铅中毒可引起海马苔状纤维变细、变短、局部突触发育落后,椎体细胞层变薄,齿状颗粒细胞树状结构紊乱。额前叶皮质是对于铅毒性,在临床上表现为强迫症、多动、冲动、注意力不集中等行为缺陷。铅中毒的发病机制铅中毒的发病机制 一、铅对大脑神经传导的影响 铅通过影响单胺能系统、谷氨酰胺能系统、乙酰胆碱能系统及肾上腺素能系统的受体，导致四大神经系统功能紊乱，影响中枢学习记忆功能。铅中毒的发病机制铅中毒的发病机制二、 铅对中枢神经细胞的损伤 1. 脂质过氧化诱导神经细胞损伤( LPO 升

7、高，GSH 和SOD 浓度 却下降) 2. 铅诱导细胞凋亡致神经细胞损伤 3. 铅诱导内质网应激基因表达致神经细胞损伤(铅可抑制Ca2 + -ATP 酶，致胞内钙库耗竭) 4. 铅引起丝氨酸/苏氨酸过磷酸化致神经细胞损伤 丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶的过度表达和活化可能使神经细胞骨架结构遭到破坏，激活脂质过氧化，由此直接或间接诱导细胞凋亡，致 神经细胞损伤铅致儿童中枢神经损伤铅致儿童中枢神经损伤 儿童大脑损伤 额前叶皮质是对于铅毒性,在临床上表现为强迫症、多动、冲动、注 意力不集中等行为缺陷。 儿童小脑损害 铅暴露影响小脑结构的生长发育,影响神经钙调节蛋白、神经细胞 黏附分子、调节神经元纤维的外向

8、性生长和突触形成,从而导致其精细 运动技能障碍, 临床表现为姿势协调障碍。 干扰神经递质平衡 低浓度的铅可抑制脑组织中四氢生物喋呤合成酶等大脑细胞酶的 活性,从而干扰中枢神经递质的正常代谢,使大脑皮质兴奋和抑制过程 发生紊乱,影响脑功能的正常活动。 铅污染对健康影响铅污染对健康影响血铅的儿童健康效应血铅的儿童健康效应流行病学特征流行病学特征 特点 高浓度发展到低浓度 职业人群到婴幼儿及儿童 从造血系统转向神经系统 铅暴露的途径 呼吸道 食品与饮水 玩具或铅笔 1968年， 血铅60ug/dl可以出院 20世纪70年代，认为血铅29 ug/dl以下对儿 童无危害 20世纪90年代，10 ug/d

9、l时可出现智能损伤 美国20世纪70年代联邦立法汽油除铅，使 得儿童血铅下降（1-5岁儿童血铅1975- 1980年从平均15 ug/dl到1999-2004年降至 10 ug/dl以下） 易感人群为婴幼儿及儿童 我国城市工业区儿童血铅平均水平多在 200400g/L之间，儿童铅中毒的流行率多 在85%以上 含铅汽油是全球污染最主要的来源 实行汽油无铅化后全球儿童血铅水平正 以每年815g/L的速率下降 流行病学调查研究结果的影响因素流行病学调查研究结果的影响因素 1研究对象的选择 有代表性的儿童作为研究对象 2. 暴露指标的选择 (1)应考虑铅的不同暴露途径 (2) 内暴露指标: 血铅 :

10、真实反映体内近期对铅的吸收, 简单、易行, 但不能评价慢性、长期铅负荷状况 骨骼铅 体内铅负荷的最客观指标 但有创伤性, 近年 来采用 X线荧光分析 乳牙的铅 临床表现临床表现 （一）亚临床型 无明显的症状血铅可在100200g/L范围, 智商得分低 、某些神经行为功能下降（如神经反映速率、视觉分辨能 力下降）、学习成绩较差等 （二）轻度和中度型 多为非特异症状，如注意力不集中、情绪不稳、烦躁、 多动、学习困难和常出现破坏性行为,可出现食欲不振、 腹泻、腹绞痛及面色苍白等. 血铅在200600g/L范围 （三）重度型（即铅中毒脑病） 头痛、记忆力减退、急躁、震颤等, 血铅800g/L以上 时，

11、可以癫痫发作起病，出现持续性呕吐、共济失调和昏 迷 防制对策防制对策 （一）控制环境污染 （二）健康教育 （三）驱铅治疗 血铅在250450g/L的儿童可用口服螯 合剂二巯基丁二酸（DMSA）。剂量：每次 10mg/kg，每日3次，连用5天。 美国不推荐血铅450g/L的患者阿尔茨海黙病阿尔茨海黙病老年性痴呆是一组与年龄相关的认知和记忆障碍性疾病 老年性痴呆主要包括阿尔茨海黙病（AD）和多发性脑梗塞性痴呆AD是一种以进行性、不能逆转的痴呆表现为主的大脑变性疾病。病理特征： 1.患者的大脑中发现衰老的色斑（神经细胞丧失或者蜡状的沉淀物，学名淀粉状蛋白。称为细胞外-淀粉样蛋白（amyloid pr

12、otein，A）为中心的老年斑（senile plaque, SP）。 2. 脑细胞内高度磷酸化的微管相关蛋白（Tau）构成的脑细胞内神经纤维缠结（neurofibrillar tangles, NFT）病理特征病理特征 病理改变主要为皮质弥漫性萎缩，沟回增宽，脑室扩大，神经元大量减少，并可见老年斑（SP），神经原纤维结（NFT）等病变，胆碱乙酰化酶及乙酰胆碱含量显著 减少。病变较显著，它们通常位于靠近大脑中被认为是控制记忆和更高认知过程的区域，如颞叶及顶叶。病因与发病机制病因与发病机制 其病因至今尚未完全明了，但大量研究表明，AD的发 生是包括环境和基因在内的多种因素共同作用的结果 致病原因

13、 环境因素 1铝蓄积（1） 铝暴露过高与AD的发病率和死亡率升高有关。当饮水中铝暴露过高的人群患AD的危险性比普通人群高 4.5倍。（2）AD的死者脑内神经细胞核染色质中铝含量，较正 常人高1030倍 （3）铝集中在细胞核的DNA、神经原纤维缠结、老年斑 的A中 （4）AD病人神经元内均存在铝的选择性蓄积结合部位- -Tau蛋白中的半胱氨酸核组氨酸 （与铝结合的Tau蛋白易被磷酸化而失去功能，继而损害轴浆运 输最终导致神经元变性，形成神经原纤维缠结，促使AD的发生） 2 锌缺乏 （1）患者脑组织锌降低谷胱甘肽过氧化物酶的活性 阻滞铝沉积的磷酸化作用 （2）AD病人神经细胞的锌呈胞内低胞外高胞外

14、锌与 A结合 掩盖了磷酸化酶对A的作用点 A不能被降 解A在脑内沉积 病因与发病机制病因与发病机制病因与发病机制 3 病毒感染 （1） 临床过程似病毒感染（潜伏期长，病程呈慢性进行性，靶器官有高度选择性） （2）人类脑组织培养证据： A 加入AD病人的脑组织浸出液出现神经原纤维缠结 B 能使羊脑组织变性的病毒接种于小白鼠脑内出现典型老年斑 但迄今尚未从老年性痴呆患者脑中分离出病毒 ADAD病的遗传因素病的遗传因素 1 2540的患者有家族史 2 单卵双生者AD的患病率比双卵双生高 3 与AD有关的基因 （1）与A在脑组织中的积累有关的淀粉样蛋白前体（APP）基因（21 号染色体）突变可能是某些染色体显性家族性AD的原因 （2）早老素1（PS-1）基因（14号染色体）多态性与AD的易感性有关 。至少发现了35种PS-1基因突变与之有关 （3）早老素2（PS-2）基因 （1号染色体）在不同脑区的表达程度与 AD的病程进展有关 （4）载脂蛋白E（ApoE）基因有3个等位基因中的4、2等位基因数 量与AD的患病率及发病年龄有关。前者增加发病，提前年龄。 （5）2M蛋白（A2M）基因（12号染色体）其编码蛋白阻止A纤