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1、重症患者G+菌感染治疗的 PK/PD北京协和医院重症医学科 隆云耐药G+球菌感染日趋严重MMWR. Morb Mortal Wkly Rep. 1997;46:6246360102030405060708090100197519801985199019952000MRSEMRSAVRENPSPVISA1997VTSP2002VRSA检出率 （%）在脓毒症中，G+球菌的检出率高于G-菌G+菌成为院内感染的主要致病菌 (NINS,1975-2003)致病菌肺炎血行感染手术部位感染泌尿道感染19752003197520031975200319752003G+球菌CoNS2.6-10.342.97.4
2、15.93.24.9金葡菌13.427.816.514.318.522.51.93.6肠球菌3.0-8.114.511.913.914.217.4G-杆菌大肠杆菌11.85.015.03.317.66.533.526.0肺炎克雷伯菌8.4-4.5-2.7-4.69.8绿脓杆菌9.618.14.8-4.7-9.316.3Acinetobacter species1.56.91.82.40.52.10.61.6Gaynes R, Edwards JR, NINS. Clin Infect Dis. 2005; 41: 848854金葡菌是HAP/VAP最常见的病原菌院内肺炎1呼吸机相关肺炎2铜绿假
3、单胞菌铜绿假单胞菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌不动杆菌属肠杆菌科克雷伯杆菌 嗜血杆菌属肠杆菌属链球菌属不动杆菌属1.胡必杰等.中华结核和呼吸杂志.2005;28(2):1121162.Chastre J.et al.Am J Respir. 2002;165:867903金葡菌在ICU脓毒血症中检出率最高45/24428/24420/24418/244金葡菌凝固酶 阴性葡萄球菌肠球菌属链球菌属检出率(%)Laupland KB,et al. J Hosp Infect. 2004;58:1374512/24411/24413/244大肠埃希菌铜绿假单胞菌白色 念珠菌ICU脓毒血症感染中G+菌
4、检出率高达44G+菌18%11% 7% 5%5%5%8%0%10%20%30%40%低血压发生后第1h(H1)内接受有效抗生素治疗者： 存活率 79.9% 低血压发生后接受有效抗生素每延误1h：存活率平均降低7.6%早期有效的抗生素治疗: 6h黄金时间 Crit Care Med 2006; 34:15891596Mortality risk79.9% 70.5%42.0%25.4%0%20%40%60%80%100%H1H2H56H912Survival rate (%)MRSA占临床分离金葡菌的比例高达50以上1.Chastre J.et al.Am J Respir. 2002;165:
5、867903 2.Costa SF.et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2001;17):147150 3.Klevens RM et al. Clinical Infectious Diseases 2006;42:38991 3.周庆涛等.中国抗感染与化疗杂志.2007.7(1):5357MRSA分离率(%)68.0%64.4%72.4%55.7%0%20%40%60%80%院内肺炎2ICU3呼吸科病房4VAP1早期选择适当抗菌药物可 显著降低MRSA感染患者病死率1 不适当初始抗菌药物治疗*适当初始抗菌药物治疗P=0.
6、0151. Schramm GE et al. Crit Care Med. 2006 ;34 :20692074. 病死率（%）16.60%26.10%0%5%10%15%20%25%30%549例金黄色葡萄球菌感染患者给药量与药效学（Pharmacodynamic PD）拟定给药量（血药浓度为MIC90 值的2-10倍。 ）给药间隔时间与药动学（Pharmacokinetic PK ）半衰期（t1/2）PK/PD药代条件下的药效PK Cmax、AUC、T1/2 PD MIC PK/PD AUC/MIC Cmax/MICTMIC各种抗菌药物的PK与PD相关性模式 PK/PD研究的意义 最有效
7、地清除细细菌 最大程度地减少不良反应应 避免细细菌发发生耐药药性 方便用药药 AST 及 NCCLS(1)欧洲及美国的体外药敏检测结果(2)万古霉素治疗金黄色葡萄球菌的临床资料(3) MRSA 菌血症治疗中的新发感染的流调研究 (4)万古与利奈唑烷治疗肺炎的临床资料(5) 金葡菌分离株的万古异质耐药性（heteroresistance ）MRSA对万古霉素的MIC值爬坡0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%0.1250.150.250.380.50.7511.5234 MIC (mg/L)百分比(%)200120032005(年)Steinkraus G et al
8、. J Antimicrob Chemother. 2007;60:78894异质性耐药体外常规药敏敏感，若改用特殊的方法检测则发现细胞 的大部分亚群属于敏感，但有一小部分亚群属于耐药， 极少数的亚群甚至出现高水平耐药。长期服药物抗生素的选择性压力基因或染色体变异临床应用抗生素的失败葡萄球菌、肠球菌、真菌万古霉素的异质性1996年3日本首次报告MIC 3mg/l，其后在美国、法国 等异质性耐药葡萄球菌的出现异质性细菌所包含的一部分细胞亚群对浓度4mg/l及以上的万古 霉素耐药依据NCCLS的肉汤稀释法检测，异质性细菌的耐药亚群对万古霉 素的MIC 还应 8mg/l即异质性菌株耐药亚群需要满 足
9、的条件是 4mg/l MIC 8mg/l对万古霉素的 8mg/l的极少量变异株可以通过含有万古霉素的选 择性培养基选择出来其发生率为百万分之一异质耐药性hVISA如金葡菌暴露于万古霉素血清谷浓度16g/ml8g/mlCLSI中万古霉素折点新标准Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing: 16th Informational Supplement M100S16. Clinical and Laboratory Standa
10、rds Institute, Wayne, PA, USA, 2006.万古霉素的目标 AUC/MICMIC时间(h)浓度(g/mL)0AUC/MIC当 MIC增加时， AUC也应 随之增加以达到目标范围对象剂量AUC/MICMIC=1MIC=2 对70Kg的成年 人静脉滴注万古霉素1g q12h，谷浓度5-10mg/L250125万古霉素2g q12h/ 1g q8h ，谷浓度15- 20mg/L400万古霉素AUC/MIC比值越高，疗效越佳Moise PA et al. Am J Health Syst Pharm. 2000 15;:S49.治疗成功率(%)AUC/MIC345 AUC/
11、MIC 345(n=21)(n=32)治疗呼吸道感染，万古霉素 AUC24/MIC 345时，疗效更佳一项对70例下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，进行剂量调整达到血药浓度在1030mg/mL，评价万古霉素AUC/MIC 与临床疗效关系的研究24%78%0%20%40%60%80%100% 严重金葡菌感染治疗成败与万古霉素血清浓度有关 ，万古霉素血清谷浓度必须1520mg/L 万古霉素对金葡菌的活性，药代动力学参数是由 MIC划分的浓度曲线下面积（AUC）。把400作为 AUC/MIC的药代动力学目标值。 金葡菌暴露于万古霉素血清谷浓度10 mg/L的环境 中，就能产生万古霉素中介的金葡菌（V
12、ISA）万古霉素治疗金葡菌感染实践指南 对万古霉素临床应用提出了更规范和细致的要求 ，对临床治疗具有一定指导意义 不能一味认为只要是MRS感染，万古霉素治疗就 一定有效，也不可一旦遇到万古霉素治疗失败就 盲目否定 当万古霉素MIC2mg/L时，常规剂量不能达到 AUC/MIC400，则应考虑替代治疗。替考拉宁对MRSA的MIC值逐年升高Robert J,et al. J Antimicrob Chemother. 2006;57:50610。19831989199119931995199719992001200319871985MIC值(mg/L)(GR-MRSA)*(GS-MRSA)(年)*
13、GRMRSA：耐庆大霉素MRSA；GSMRSA：庆大霉素敏感MRSA一项来自于1983年2002年一家法国大型教学医院，对收集到1445例GRMRSA/GSMRSA菌株对糖肽类抗菌药敏感性的监测结果利奈唑胺的MIC值稳定ZAAPS Program, 20022007ZAAPS: The Zyvox Annual Appraisal of Potency and SpectrumJones RN et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2009;64:191201.00.11.447.550.9010203040506070800.250.250.51242002 (
14、n=1209)2003 (n=1146)2004 (n=1422)2005 (N=1416)2006 (N=2276)2007 (N=3000)利奈唑胺在各种组织中均具有良好 的穿透率组织组织/ /体液体液万古霉素万古霉素替考拉宁替考拉宁利奈唑胺利奈唑胺骨骨7-13%7-13%50-60%50-60%60%60%脑脊液脑脊液0-18%0-18%10%10%70%70%上皮细胞衬液上皮细胞衬液 11-17%11-17%- -450%450%炎性渗出液炎性渗出液- -77%77%104%104%肌肉肌肉30%30%40%40%94%94%腹透液腹透液20%20%40%40%61%61%汗液汗液-
15、- - -55%55%利奈唑胺在呼吸机相关肺炎患者组织穿透率更高利奈唑胺利奈唑胺穿透穿透 (%)(%)100100ELF ELF 平均浓度平均浓度 ( ( g/mL)g/mL)NDNDELFELF峰浓度峰浓度 (mg/L)(mg/L)14.414.4ELF ELF 谷浓度谷浓度 (mg/L)(mg/L)2.62.6一项对呼吸机相关肺炎患者进行的研究，目的在于评价利奈唑胺在患一项对呼吸机相关肺炎患者进行的研究，目的在于评价利奈唑胺在患 者肺组织中的穿透率者肺组织中的穿透率Boselli E. et al. Crit Care Med. 2005;33:15291533.Boselli E. et
16、 al. Crit Care Med. 2005;33:15291533.Cruciani M et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 1996;38:865869.一项对万古霉素(单剂量1g,静脉滴注1h)在30例肺叶切除患者体内肺组织浓度的研究结果给药后时间(小时)平均浓度(g/L或mg/Kg)血浆浓度肺上皮细胞浓度金葡菌MIC904g/mL万古霉素的肺组织浓度远低于对金葡菌MIC90值万古霉素肺组织浓度低替考拉宁在组织中浓度较低组织剂量药代动力学血浆浓度静脉注射3mg/kg和 6mg/kg血药峰浓度分别为53.5mg/L和11.8mg/L；给药后8 h内血药浓度下降快松质骨 单剂量给予人400mg 静注后 松质骨：注射0.5和24h后的浓度分别10.8g/g和 7.1g/g 肺组织 注射0.5和1h后浓度分别为7.9和4.5g/g
