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1、第三章 药物对机体的作用 -药效学掌握：1、药物的基本作用：药物作用、药理效应、药物作用 两重性、对症治疗、对因治疗、药物不良反应。2、药物的量效关系及主要术语：量反应、质反应、最 小有效量、极量、半数有效量、半数致死量、效能、效应 强度、治疗指数、安全范围。熟悉：受体的概念和特征。了解：受体的类型及药物与受体相互作用的信号转导。第一节 药物的基本作用 药物不产生新功能 药物只能通过调节机体组织器官原有的生理、生化功能而发挥作用 药物的基本作用：兴奋和抑制 使原有的功能水平升高兴奋 使原有的功能水平降低抑制一、药物的作用与效应 (Action vs. Effect) 药物作用 ：是指药物对机体
2、的初始作用，是动因。通 常是在细胞水平上的，是药物作用机制。 药物效应 ： 是药物引起机体器官原有功能的改变，是 药物作用的结果。Example: 阿托品作用作用阻断瞳孔括约肌上的M-R效应效应扩瞳在不同作用水平上可能表现出不同的兴奋与抑制二、药物作用的方式 （一）按药物作用部位 （二）按治疗效果或用药目的 （三）按药物作用先后顺序 （四）按药物的作用性质（一）按药物作用部位分： 局部作用：药物被吸收入血液前在用药部位直接产生作用。2. 吸收作用：药物被吸收入血循环后分布到机体各部位而产生的作用，也称为系 统作用。（二）按治疗效果或用药目的来分1、 对因治疗（治本）：消除致病因子，如P-G治疗
3、脑膜炎。2、 对症治疗（治标）：减轻或消除疾病症状，如吗啡镇痛，阿斯匹林解热急则治其标，缓则治其本，标本兼治。（三）按药物作用先后顺序分1、原发（直接）作用：指药物被吸收后对机体首先产生的作用。2、继发（间接）作用：通过神经反射或体液调节机制引起远隔器官功能改变强心苷：强心 利尿 （四）按药物作用性质分1、调节功能：调整机体原有生理、生化功能水平。兴奋（亢进）/抑制(麻痹)2、抗病原体及抗肿瘤：杀灭或抑制病原体和抑瘤，达到治疗目的作用。3、补充不足（补充治疗）:补充机体某些物质如维生素、激素、微量元素不足 。三、药物作用的特点特异性选择性两重性药物作用的特异性通过化学反应而产生药理效应。具有的
4、专一性，专一性主要取决于药物的化学结构。如ISO、Adr、NA与a、-R结合，而对其他受体影响不大。药物作用的选择性 Selectivity:多数药物在适当剂量时，只对少数器官或组织发生明显作用，而对其他器官或组织的作用较小或不发生作用。 选择性高: 作用更精确，副作用更少药物作用的两重性防治作用（therapeutic action)凡是符合用药目的并产生防治效果的作用 。不良反应(Adverse drug reaction, ADR)凡与用药目的无关，并为病人带来不适或 痛苦的反应。药源性疾病：是由药物引起的较严重较难恢复 的不良反应。四、不良反应历史上严重药物不良反应事件： 1877年氯
5、仿麻醉意外致死1937美国使用乙二醇作磺胺药的溶剂造成100多人死亡1959年反应停事件1960年氯碘喹所致的亚急性脊髓视N炎（SMON事件）1997-2000年曲格列酮造成63人肝衰竭死亡不良反应的类型1、副反应 (side reaction ，又称副作用) 在治疗剂量时，出现与治疗目的无关的不适反应。特点：是药物固有的作用。可以预料，难以避免。随着用药目的的改变，副反应和防治作用可 以相互转化。是由于药物的选择性比较低引起的。副反应多数较轻微，并可自行恢复。2、毒性反应 (toxic reaction)剂量过大或蓄积过多发生的危害性反应。（反应严重，可预知可避免）包括急性毒性：损害循环、呼
6、吸、神经系统慢性毒性：脏器损害、内分泌功能损伤等 （三致：致癌、 致畸、致 突变）3、后遗效应(residual effect)停药以后血药浓度已降至阈浓度以下时 仍残存的生物效应。如巴比妥类药物。4、停药反应 (withdrawal reaction, 反跳,rebound reaction)停药以后原有疾病加重，如糖皮质激素、 可乐定等5、变态反应（allergic reaction） （过敏反应）：指少数有过敏体质的病人 对某些药 物产 生的病理性免疫反应，无法预 知，用药理拮 抗剂解救无效。特点：反应与药物原有效应无关； 反应性质、严重度差异很大，与剂量和给药途经 无关；停药后反应逐渐
7、消失，再用时可能再发；临床用药前常做皮肤过敏试验 但仍有少数假阳 性或假阴性反应。特异质反应(idiosyncrasy)与遗传有关，反应性质可能与常人不同 ( 与原有效应、剂量有关)，对药物反应特别敏感， 药物反应与药物固有作用基本一致，程度与剂量 成正比。如G-6-PD缺乏第二节 药物剂量与效应关系量效关系(dose-response relationshi）药理效应与剂量在一定范围内成比例关系剂量 （ DOSE）阈剂量 threshold dose (最小有效量 minimal effective dose)有效量 effective dose (常用量，治疗量 therapeutic d
8、ose )最小中毒量 minimal toxic dose致死量 lethal dose 量效曲线 ：以药物浓度为横坐标，以药效为纵坐标作图所得的曲线。表示药效随剂量的变化而变化量反应：药理效应强弱连续增减的量变。用具体数 量或最大反应的百分率表示。质反应：药理效应只能用全或无、阴性或阳性 表示 。必需用多个动物或多个实验标本以阳性率表示。100效应(%)500 2 4 6 8 10 12算术尺度 0 0.1 1 10 100对数尺度EmaxKD量反应的量效曲线2 量效曲线 1) 量反应 （graded response ）效能 (efficacy, Emax)当效应增强到一定程度时，再增加剂
9、 量或浓度，效应不再增强，此时的效应 称Emax ，也称效能 Emax反映药物内在活性的强弱半效能浓度 EC50引起50%最大效应的药物浓度或剂量强度 or 效价 ( potency )引起一定效应的药物剂量或浓度 一般采用50%效应量 反映药物与受体的亲和力大小 值小强度大评价一个药物需从效能和效价两个方 面分析2）质反应 quantal response, all-or-none response 药理效应为全或无反应 50 70 100 200反应数(%)10080604020剂量(对数尺度)半数有效量 ED50 引起50%用药个体出现阳性反应 的药物剂量或浓度半数致死量 LD50 引起
10、50%动物出现死亡的剂量治疗指数（TI）=LD50/ED50用来表示药物的安全性安全指数=LD5/ED95安全界限=（LD1-ED99）/ED99 100%100有效量的量效关系中毒量的量效关系治疗指数=A, B 安全范围=B, B 安全范围C, B第三节 药物的作用机制一、药物作用的受体机制二、药物作用的非受体机制一、药物作用的受体机制（一）受体的概念是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质 ， 能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与 之 结合，并通过中介的信息放大系统，触发后续 的 生理反应或药理效应。配体：药物、神经递质、激素、自体活性物质 等 受点：结合部位（二）受体存在部位细胞膜受体 A
11、ch、adr、DA、His、阿片、胰岛素受体 等胞浆受体 肾上腺皮质激素、性激素等胞核受体 甲状腺素受体（三）受体特性 （1）特异性（2）敏感性（3）饱和性（4）可逆性（5）多样性 药物能准确识别并与 其相应的受体结合， 产生特定的生理效应 。受体数目有限，且在 体内有特定的分布点 ，药物与受体结合可 达到饱和。受体分子只需与低浓度配体结 合成D-R复合物能够激活一系列 生物放大系统，应用微量的药 物即能引起高度生理活性。 药物与受体的结合与 解离处于动态平衡状 态，药物解离后仍是 其原形。同一受体可分布在 不同组织器官，且兴 奋时产生不同的效应 。（四）受体与药物的相互作用 占领学说 药效与
12、药物占领受体数成正比，可 逆，药浓度与效应服从质量作用定律（1937） 备用受体学说 亲和力和内在活性，占领部分 受体可发挥最大效应，其余为储备受体，被占而 无效的为静息受体（1950年代） 速率学说 结合速率常数 k1和解离速率常数k2 间的平衡（1961） 变构学说 静息态和活化态间的互变，药物分 子的诱导契合 能动受体学说 受体本身的数目和亲和力也会 发生变化药物与受体结合产生效应必须具备：1、亲和力2、内在活性两药亲和力相等时，其效应强度取决于内 在活性强弱；当内在活性相等时，则取决于亲和力大小 。E 10050EC50C E(%) 10050EC50x EC50y EC50z C x
13、yzabc药物的内在活性及其与受体的亲和力对量效关系的影响a,b,c三药pD2相同， 但Emax递减。反映内在活性大小x,y,z三药Emax相同， 但pD2递减反映亲和力大小（五）作用于受体的药物激动药完全激动药部分激动药拮抗药竞争性拮抗药非竞争性拮抗药药物 亲和力 内在活性 表现激动药 有 强 受体兴奋 拮抗药 有 无 受体不兴奋,阻断激动剂作用 部分 有 弱 无激动剂:受体弱兴奋 激动药 有激动剂:阻断(似竞争性)1、激动药（ agonist）完全激动剂(full agonist) ：亲和力大，内在活性()=1 pD2部分激动剂(partial agonist)：亲和力可能大，但内在活性低
14、0 1, Emax 小。单用表现激动作用，与激动剂合用可能出现竞争性拮抗作用2、拮抗剂(antagonist) 亲和力强， = 0竞争性拮抗剂 competitive antagonist非竞争性拮抗剂 noncompetitive antagonist竞争性拮抗：与激动剂竞争结合同一受体，该结合效应为可逆的。非竞争性拮抗：可与激动剂竞争结合同一受体，但结合为不可逆的。或不与激动剂结合同一受体，但影响激动剂与受体结合后的效应激动药动药 递递增剂剂量 的竞竞争性拮抗药药 激动药 剂量比对数浓度（竞争性拮抗药 ）最大效应（%） 使激动剂量效曲线平行右移； 最大效应（Emax）不变。 pA2（拮抗参
15、数）值越大，表示该拮抗剂对相应受体的亲和力越强。竞争性拮抗的特点是 其特点为 v 激动药的Emax下降：效能下降变变化 ,量效曲线右移 v 激动药不变 , 亲和力不变非竞争性拮抗药激动药药物的对数浓度最大效应（%）竞争性拮抗药非竞争性拮抗药（六）受体的调节受体处于不断代谢的动态平衡状态，其数量、亲和力和反应性经常受各种生理及药理因素的影响而向上、下调节。受体的调节方式1、受体脱敏(receptor desensitization)：长期使用一种激动药后，组织或细胞对其敏 感性和反应性下降的现象。2、受体增敏(receptor hypersensitiza-tion) ：与受体脱敏相反的一种现象
