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1、 第六章 抗生素Antibiotics1.概念抗生素是微生物的代谢产物或合成的类似物，在体外能抑制微生物的生长和存活，而对宿 主不会产生严重的毒副作用。 主要作用抑制病原菌生长，抗感染。 抗肿瘤活性，免疫抑制或刺激植物生长的作 用。 分类 以产生抗生素的菌种分类 临床作用分类 化学结构分类 生物合成 菌种选育 发酵 提纯 半合成：用生物合成方法合成母体后，再进行 人工改造，制备抗生素。 作用机制第一节 -内酰胺抗生素结构类型：1、青霉素类 2、头孢菌素类 X=-H或-OCH3 X=-H或-OCH3 Penicillins Cephalosporins3、非典型的-内酰胺抗生素及-内酰胺酶抑制剂
2、碳青霉烯 Carbapenem Thienamycins沙纳霉素（硫霉素） 青霉烯Penem 舒巴坦Sulbactam(青霉烷砜)氧青霉烷Oxypenam 克拉维酸Clavulanic Acid(棒酸)单环-内酰胺 氨曲南AztreonamMonobactam 诺卡霉素Nocardicins共同特征： 1、四元的-内酰胺环 2、通过氮原子和邻近的第三碳原子与第二个杂环稠合 3、与氮相邻的碳原子上有一个羧基 4、青霉素、头孢菌素和诺卡霉素氮原子的3-位上有一个酰胺 基 作用机制： 抑制细菌细胞壁的合成，作用部位主要是抑制粘肽转肽酶 。 在细菌细胞壁的合成中，线性高聚物在粘肽转肽酶的催化 下，经转
3、肽（交联）反应形成网状的细胞壁。 粘肽的D-丙酰胺-D-丙氨酸 penicillin一、青霉素类 Penicillins 化学结构6-氨基青霉烷酸 6-APA青霉胺青霉醛青霉二胺2、稳定性优点： 吸收快，作用迅速，毒性小 缺点： 不稳定，不耐酸，不耐酶 抗菌谱窄，只对革兰氏阳性菌有效 过敏反应 作用时间短 改造成长效制剂3、鉴别与含量测定4、青霉素类的构效关系二、半合成青霉素 1、耐酸半合成青霉素R-H Penicillin V-CH3 Phenethicillin非奈西林-C2H5 Propicillin丙匹西林 氨苄西林Ampicillin 2、耐酶半合成青霉素R甲氧西林 奈夫西林Meti
4、cillin NafcillinR1=R2=H 苯唑西林 Oxacillin R1=H, R2=Cl 氯唑西林 Cloxacillin R1=R2=Cl 双氯西林 Dicloxacillin R1=Cl, R2=F 氟氯西林 Flucloxacillin3、广谱半合成青霉素氨苄西林 阿莫西林 羧苄西林 Ampicillin Amoxicillin Carbenicillin3、广谱半合成青霉素研究广谱青霉素的构效关系发现：改变药物的极性，使之易于透过细胞膜可以扩 大抗菌谱。如含有芳环侧链，在羰基a一位上引人极 性亲水性基团一NH2、COOH、一SO3H等基团， 可扩大抗菌谱，基团的亲水性越强，
5、对革兰氏阴性 菌作用越强，对绿脓杆菌也有效，有利口服吸收， 并能增强对青霉素结合蛋白酶和力。 在分子中适当的部位引入立体障碍的基团可以 克服耐药性。可降低对钝化酶的结构适应性， 引入杂环，如茶啶，呋喃等，可得到耐酶和耐 酸的抗生素。在杂环邻位带有甲氧基，双氟其 立体效应可保护Bata一内酶胺环不被Bata一内酰 胺进攻而得到耐酶药物。 青霉素噻唑环上的羧基是基本活性基团，不能被 取代，只能用前药原理进行酯化，可增加口服 吸收和改善药物代谢动力学性质，延长作用时 间。改善药代动力学的方法是调节脂水分配系 数，制备前药，或改造代谢不稳定的部位。 6a一位引入甲氧基或甲酰胺基，可增加Bata一内 酰
6、胺环的稳定性而得到耐酶抗生素。 R1R2DrugsCharacteristicsHHAmpinicillin(氨苄西林)对流感杆菌,痢疾杆 菌,大肠杆菌,伤寒杆 菌等有效Amoxicillin阿莫西林抗菌谱与氨苄西林相似, 口服吸收好,血药浓度高磺苄西林Sulbenicillin 替卡西林Ticarcillin替莫西林Temocillin匹氨西林Pivampicillin代表药物1* Benzylpenicillin (青霉素G，苄青霉素）青霉素G由青霉菌发酵得到，临床上已经用了半个多世纪， 主要用其钠盐、钾盐。其特点是抗菌作用强，用于各种球菌 和革兰氏阳性菌引起的全身或局部的感染。 其缺点是
7、化学性质不稳定，易水解，只能注射给药。2.*Ampicilin Sodium(氨苄西林)第一个用于临床的广谱口服青霉素,适用于革兰氏阳性球菌 、杆菌、厌氧菌等所引起的呼吸道、尿道、肠道等感染。3.*Amoxicilin Sodium(阿莫西林，羟氨苄青霉素)口服青霉素,与氨苄西林具有相同的抗菌谱，口服吸收好， 血药浓度高，除对革兰氏阳性有较高活性外，对淋球菌、 流感杆菌、百日咳杆菌、大肠杆菌等也有较强作用，但使 用后易产生耐药性，临床上主要用于泌尿系统、呼吸系统 、胆道等感染。三、头孢菌素类Cephalosporins 1、化学结构： 头孢菌素C（Cephalosporin C）7-氨基头孢烷
8、酸， 7-Aminocephalosporanic Acid（7-ACA）2、稳定性：比青霉素稳定： 四元环并六元环的稠合体系受到的环张力 比青霉素小， 噻嗪环的双键可与氮的未共用电子共轭。 3、鉴别与含量测定 4、构效关系四、半合成头孢菌素类R1 R2 R3 H -CH2OCOCH3 头孢甘氨 Cephaloglyci nH -CH3 头孢氨苄CefalexinH -CH2OCOCH3 头孢噻吩Cefalotin R1 R2 R3 头孢噻啶 Cefaloridin eH -CH3 头孢拉定CefradineH -CH2OCOCH3 头孢噻肟Cefotaxime头孢曲松Ceftriaxo ne
9、拉氧头孢 Latamoxef五、非典型的-内酰胺抗生素及-内酰胺酶抑 制剂舒巴坦Sulbactam(青霉烷砜) 他唑巴坦Tazobactam 舒他西林Sultamicillin（氨苄与舒巴坦1：1双酯结构前体药物 ）克拉维酸Clavulanic Acid(棒酸) 奥格门汀Augmentin（与阿莫西林的复方制剂）Thienamycins沙纳霉素（硫霉素）亚胺培南Imipenem 诺卡霉素Nocardicins A氨曲南AztreonamSemi-synthetic Cephalosprins1.introducing lipophilic groups in 7-position( aroma
10、tic or heterocyclic rings )R1R22. introducing hydrophilic groups in position of 7-aimde group(-SO3H,-NH2,-COOH) will increase the antibacterial spectrum. Changing the 3-position to CH3,-Cl will improve the bioavailibility and increase antibacterial activity.R1R2X3.Introducing 2-amino-4-thiazol rings
11、 to the 7-position will increase the stabilities for Bata-Lactamase and expend the antibacterial spectrum.R1 R24.esterification of 2-position COOH will improve the bioavailibility and obtained some good prodrugs.R2 R15.quaternary ammonium salts are introduced to the 3-positionRSynthetic Methods of S
12、emi-Cephalosprins*The preparation of 7-aminocephalospranic Acid (7-ACA)Method 1Method 2*The preparation of 7-amino-3-deacetoxycephalosporanic acid(7-ADCA)*Typical drugs*1.Cefalixin(头孢立新,头孢氨苄,先锋IV号) 国家基本药物 7-(aminophenylacetyl)amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-azabicyclo 4.2.0oct-2-ene-2-carboxylic acid mo
13、nohydrate半合成第一代头孢菌素,可口服,用于呼吸道,扁桃体,咽炎,尿 路感染等Synthetic route*2.Cefaclor(头孢克洛,头孢氯氨苄、再克 ）国家基本药物 本品为半合成的第二代头孢菌素，抗菌谱及抗菌活性与头孢 唑啉相似。对肺炎球菌、化脓性链球菌、葡萄球菌、奇异变形杆 菌、大肠杆菌和肺炎杆菌、流感嗜血杆菌、淋病双球菌及厌氧菌 等有良好抗菌活性。对产酶金葡菌、A型溶血性链球菌、草绿色 链球菌和表皮葡萄球菌的活性与头孢羟氨苄相似。对奇异变形杆 菌的活性也较强。用于呼吸系统感染如肺炎、咽炎、扁桃体炎，尿路感染如肾 于肾炎、膀胱炎，皮肤软组织感染等。胃肠道反应，亦有变态反应如
14、皮疹、荨麻疹及偶有转氨酶升 高等。 *3.Cefotaxime Sodium(头孢噻肟钠,HR-756,凯福隆、凯福欣) 国家基本药物 (6R,7R)-3-(Acetyoxy)methyl-7-(amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino) acetylamino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo 4.2.0oct-2-ene-2-carboxylic acid sodium本品为第三代半合成头孢菌素，对革兰阴性菌的作用更强，抗菌 谱包括嗜血性流感杆菌、大肠杆菌、沙门杆菌克雷白产气杆菌属 及奇异变形杆菌、奈瑟菌属、葡萄球菌、肺炎球菌、链球菌等。用于敏感菌
15、引起的感染脑膜炎、呼吸系统感染、泌尿系统、软组 织感染、菌血症等。 Synthetic route*4.Cefoperazone(头孢哌酮,先锋必、泰福欣)国家基本药物 为第三代头孢菌素，对大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形 杆菌属、伤寒沙门菌、志贺菌属、枸橼酸杆菌属等肠杆菌科 细菌和铜绿假单胞菌有良好抗菌作用，对产气肠杆菌、阴沟 肠杆菌、鼠伤寒杆菌和不动杆菌属等的作用较差。流感杆菌 、淋病奈瑟菌和脑膜炎奈瑟菌对本品高度敏感。用于敏感菌引起的呼吸系统、泌尿系统、肝胆系统、皮 肤及软组织、骨和关节、腹腔内感染和菌血症等。副反应主要是斑丘疹、荨麻疹、药物热等，偶有血清转 氨酶和碱性磷酸酶短暂升高，胃肠道反应有稀便、腹泻等、 肠道菌群失调等。Non-typical Bata-Lactam antibiotics and inhibitors of Bata- lactamaseThe Carbapenem
