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1、黏 膜 免 疫 系 统吕昌龙中国医科大学内蒙古民族大学 完整黏膜上皮组织（EC）的屏障作用是构成黏膜局 部固有免疫的重要因素 上皮组织由皮肤和胃肠道、呼吸道、泌尿生殖道等的 内表面的粘膜上皮组成（400m2）。物理性的屏障：上皮纤毛的运动肠蠕动分泌粘液（如粘蛋白）杀伤或抑制微生物物质： 溶菌酶； 胃酸；上消化道消化酶；下消化道隐窝素（ criptidine）或-防御素（-defensin）；大 肠杆菌产生的大肠菌素(colicin)；肺内的-防 御素；促进吞噬的表面活性蛋白A和D；正常微生 物群等。图10-1 黏膜表面存在的各种抗微生物分子 黏膜EC分泌细胞因子参与炎症反应和调节免疫应 答 促
2、肠道炎症：IL-1-, IL-1-, IL-15, TNF-和IL-6 调节黏膜局部T细胞增殖与活化：干细胞因子（SCF ）, IL-5, IL-7, 和 IL-15 调节B细胞Ig合成：TGF-, IL-5, IL-6和 IL-10肠道EC表达: IL-2, IL-4, IL-7, IL-9和 IL-15受体的共 同链和特异链; 表达TNF 和 IFN-的受体; 多聚 Igs受体（PIgR）。参与EC同MALT相关的细胞间 相互作用的网络。黏膜上皮细胞表达模式识别受体识别微生物黏膜EC表达模式识别受体（PRR）：Toll样受体（ TLR）。不同类型的TLRs, 识别微生物的成分。如 ：TLR
3、2识别革兰氏阳性菌的肽聚糖、TLR3识别病毒双链RNA、TLR4识别革兰阴性菌脂多糖、TLR5识别细菌鞭毛素TLR9识别微生物CpG DNA基序等。 病原相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMP）。病原微生物具有多种与TLRs 结合的配体M细胞的特点： 肠腔面有微折叠，与吸收性肠上皮细胞（称为 肠细胞，enterocytes）表面的微绒毛不同。缺乏厚的表面多糖被（glycocalyx），不能分 泌粘液。具有转吞作用（transcytosis）：从肠腔摄取 分子和颗粒，以囊泡形式转运到细胞基底面，释 放到细胞外空间。不具有 APC的作用
4、。 黏膜相关淋巴组织的组成和定位有其特殊性GALT （gut-associated lymphoid tisses，肠道 相关淋巴组织）：位于肠道内的黏膜相关淋巴组织 ，包括扁桃体、增殖腺、阑尾、小肠的派氏集合淋 巴结(Peyers patches) 和大肠及直肠的孤立的淋 巴滤泡。BALT （bronchial-associated lymphoid tissues ，支气管相关淋巴组织）：位于呼吸道的黏膜相关 淋巴组织。Waldeyer氏环：扁桃体和增殖腺形成一个环，位于 食道与气道的入口处。派氏集合淋巴结：是小肠诱导免疫应答的重要部位 。富含B细胞，常含有生发中心，类似二级淋巴滤 泡。5
5、0%70%是B细胞，1030是T细胞。派氏集合淋巴结上面被特化的小肠上皮，即滤 泡相关上皮（FAE）覆盖，含有M细胞。 黏膜免疫系统含有不同的淋巴细胞库主要三类：表达CD4或CD8的TCRT细胞。 TCRT细胞 CD8TCR表型的T细胞。肠上皮层（epithelial layer）：粘膜上皮细胞 间淋巴细胞（interepithelial lymphocyte, IEL）：多数（80%）为T淋巴细胞，CD8+T细胞。CD8同质双体的TCRT细胞（该群细 胞的发育不依赖于阳性选择）TCR的T细胞：小鼠，约占50黏膜IEL ；人类，约占10的黏膜IEL。肠固有层（ LP ）：混合细胞群，包括T细胞
6、，其 中多数为CD4+T细胞，活化的T细胞表型；活化的 B细胞和浆细胞；以及巨噬细胞、树突状细胞、 嗜酸性粒细胞和肥大细胞。黏膜相关不变T细胞（mucosal-associated invariant T cells，MAIT细胞）：受MHC关联1 (MHC- related 1，MR1)分子限制的 T细胞亚群。表达不 变TCR 链，TCR V7.2-J33（人类）和TCR V19-J33（小鼠）。识别由MR1提呈的配体，不 识别MHC I类和II类分子提呈的配体。粘膜免疫系统有二部分 组成：上皮层和固有层固有层免疫细胞上皮层免疫细胞DC突起穿过上皮层捕获肠腔内抗原 黏膜相关淋巴细胞主要在黏膜
7、淋巴系统内再循环小肠集合淋巴结内的淋巴细胞 经淋巴液流 入肠系膜淋巴结） 胸导管 血液 肠道黏 膜小血管 肠固有层和黏膜上皮层GALT。MALT淋巴细胞特定再循环与选择性分布由粘附分 子介导：举例： MAdCAM-1（黏膜定居素，黏膜血管内皮细 胞及黏膜毛细血管后静脉） L选择素（CD62L， 淋巴细胞）抗原T细胞借助其表达 的CCR7和L选择素 从血液到达PPPP内的T细胞与M 细胞转运的抗原 相遇，并通过DC 介导活化活化的T细胞输出经 肠系膜淋巴结进入 胸导管，再经血液 循环返回到肠表达4:7和CCR9 的活化T细胞定居 于小肠固有层和 肠上皮层肠定居效应性T细胞结合血管内皮细胞 表达的
8、MAdCAM-1肠上皮细胞表达肠定居T细胞特异性的 趋化因子GlyCAM-1 上皮间淋巴细胞表现有限数量的TCR多样性上皮淋巴细胞表达的TCR的多样性不像淋巴结和 脾等外周免疫器官内的T淋巴细胞那样庞大。TCR呈有限表达，仅少数的V、D和J基因片 段在成熟的T细胞可以表达。如：小鼠胚胎发育早期：V5晚期：V6出生后：V1、2、4和7。Germ-line organization of the mouse TCR -, -, -, and -chaingene segmentsTCR Multigene families in humans 黏膜淋巴细胞的发育胸腺 外周T淋巴细胞的主要发生部位。
9、IEL 无胸腺的裸鼠肠粘膜内存在。 发育部位：肠粘膜的微小肠道隐窝斑（ cryptopatches, CP,1650个/肠），其内充满了淋 巴样细胞（1000个/CP）。特征：多数细胞表达淋巴样造血干细胞的表型： c- kit,IL-7R及Thy1分子 发育成IEL的原始细胞经射线照射的SCID小鼠模型中重建-IEL和 -IEL CP影响细胞表达E7整合素、CD3基因转 录和TCR基因重排 发育过程：骨髓来源的IEL前体细胞 CPc-kithighTCR-CP细胞 TCR-IEL TCR+IEL。 黏膜局部的DC具有独特性分布MALT中存在不同种类的DC，其中研究多的 是PP中的DC：CD11
10、b+ DC 和 CD11b-CD8- DN DCCD8+DCB220+浆细胞性DCs（pDCs）共同作用调节MALT介导免疫应答和免疫抑制。 黏膜局部存在与机体其它部位不同的肥大细胞依据肥大细胞分布、所含的颗粒成分及活化方 式的不同可分为二个亚群：黏膜肥大细胞分布：啮齿动物主要分布于胃肠道黏膜人类主要分布于肠道黏膜和肺泡。特点：颗粒内富含硫酸软骨素(chondroitin sulfate),几乎不含组胺。存在依赖于T细胞， Th细胞产生的IL-3 促进黏膜肥大细胞的发育。功能：可能参与T细胞-和IgE-依赖性的呼吸道和 其它部位黏膜组织相关的速发型超敏反应。结缔组织肥大细胞分布：啮齿动物主要分
11、布于肺和体腔浆膜内人类主要分布于皮肤和肠道黏膜下层特点：颗粒内富含肝素，组胺。无T细胞依赖性。功能：结缔组织肥大细胞介导皮肤的速发型超 敏反应。 分泌型IgA是同粘膜免疫系统相关联的抗体同种型IgA类抗体有二种亚类* IgA1：单体。血清、约占总IgA的90；鼻涕、泪 液、唾液和乳汁等分泌物中，约占总IgA的7095 。* IgA2：二聚体， SIgA 。肠道黏膜分泌物中，约占60。由肠道和呼吸道上皮下的淋巴滤泡内 浆细胞合成。一位70Kg正常成人每日分泌2g。Structure of secretory IgAFormation of secretory IgAIgA在粘膜免疫系统产生量多的
12、原因：（1） TGF-产生量多；IL-5产生 Th细胞数量 多。（2）产生IgA的 B细胞在黏膜组织内定居可能有 其特殊性。（3）分泌型IgA不易被水解。黏膜免疫系统生物学功能特性经口抗原免疫应答特殊性：产生高水平分泌型IgA类抗体；经口免疫易诱导T细胞免疫耐受。 MALT可分为免疫应答诱导部位和效应部位MALT 可相对地分为免疫应答诱导部位和效 应部位，二者通过黏膜网络相联系。黏膜移行系统（mucosal migration system， MMS），曾被称为共同黏膜免疫系统（common- mucosal immune system，CMIS）。此网络系统是 指MALT内的初始T和B细胞同
13、APC相互作用受到 抗原刺激后，从黏膜诱导部位经淋巴液进入血液 循环，再返回定居到黏膜效应部位，特别是肠道 、呼吸道和生殖道的LP区域，在此，分化为效应 性细胞，发挥其黏膜局部的保护性功能。表10-1 MALT免疫应答的诱导和效应组织部位诱导/效应部位组织诱导 GALT 派氏集合淋巴结淋巴滤泡肠系膜淋巴结阑尾NALT 扁桃体增殖腺效应 固有层上皮内淋巴细胞GALT发生适应性免疫应答，通过三种细胞摄取肠 腔内抗原物质：1、通过M细胞摄取和转运抗原（如细菌等）， 由APC（DC和M）处理提呈。2、通过EC摄取、处理和提呈抗原。3、DC穿过EC之间的连接部位将其突起伸入肠 腔摄取抗原，离开上皮移行到
14、LP或MLA。图10-4 肠道 内抗原的转 运机制 TCR和CD8TCRT细胞发挥生物学作用不 具有MHC限制性 TCRT细胞 含V1：识别CD1c（活化的单核细胞和树 突状细胞增加表达）提呈的脂类和糖脂类抗原；分 泌IFN-，促TCRT细胞的Th1型应答。 表达NKG2D受体：同MIC-A和MIC-B（表达于 受损的和应激反应的肠道上皮细胞）结合，杀伤受 损细胞。 CD8TCRT细胞：识别非多态性MHC IB 分子，不于MHC-肽结合。 NK1.1+T细胞（表达NKG2D ）： 识别CD1d分子 提呈的糖脂抗原，分泌IL-4， 诱导Th2型应答。 TCRT细胞：识别CD1b提呈脂类和分枝菌酸
15、 抗原。 暴露于粘膜免疫系统的大多数抗原诱导免疫耐受性经口耐受（oral tolerance）：对食物抗原不产 生适应性免疫应答，无高亲合性SIgA类抗体产生。举例：经口饲抗原卵白蛋白给动物无免疫应答产生 ，在注射卵白蛋白，也不引发免疫应答。经口耐受实验肠道黏膜免疫系统对食物抗原的耐受机制：与在胸腺和骨髓内建立的自身耐受机制不同。（1）黏膜局部APC提呈食物抗原肽给T细胞，诱导抗原 特异性的T细胞调亡； （2）无炎症反应产生，缺少协同刺激信号，诱导了T 细胞无能性； （3）诱导了调节性T细胞的产生，抑制对再次抗原刺 激的特异性应答。Treg亚群分泌IL-10和TGF-等细胞因子，抑制 Th1细胞的应答发生，同时局部抗体的产生水平也降 低。两条提呈途径特定诱导对食物抗原的耐受：由肠道局部的抗原提呈细胞（如派氏集合淋巴 结内树突状细胞）提呈，在缺少炎性刺激的情况下， 有助于诱导耐受性。由肠细胞提呈，肠细胞表达MHC I和MHC II类分 子，可提呈抗原给肠上皮内淋巴细胞，但缺少共刺 激分子，诱导T细胞的无能性。 粘膜免疫系统可对肠道内的正
