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1、12型糖尿病的现代认知与SGLT2抑制剂的作用机制2内 容SGLT2抑制剂： 从理论基础到临床实践肾脏在血糖调节中的作用T2DM病理生理机制的现代认知糖尿病流行病学特点3IDF世界地图(第7版)： 全球糖尿病患病人数逐年上升预计预计的2015和2040年全球不同地区糖尿病患者数量北美和加勒比海欧洲西太平洋东东南亚亚非洲拉丁美洲中东东和北非Diabetes Atlas, 7th edition, IDF, 2015.4糖尿病的糖尿病的 危害和负担危害和负担糖尿病糖尿病 广泛流行广泛流行糖尿病广泛流行带来巨大负担Diabetes Atlas, 7th edition, IDF, 2015 纪立农等
2、.中国糖尿病杂志, 2014; 22(7): 594-598.每11位成年人中就有1位糖尿病患者近70%的中国T2DM患者HbA1c未达标每6秒就有一位患者因糖尿病死亡全球健康支出有12%用于糖尿病5内 容SGLT2抑制剂： 从理论基础到临床实践肾脏在血糖调节中的作用T2DM病理生理机制的现代认知糖尿病流行病学特点6DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773795.高血糖胰岛细胞胰岛素分泌受损胰岛细胞胰高血糖素分泌增多葡萄糖重吸收增加肝糖生成增多神经递质功能障碍肠促胰素反应减低脂解作用增强肌肉组织葡萄糖摄取减少糖尿病发病机制：“八重奏”导致高血糖7糖尿病自然病程： -细
3、胞功能进行性衰退史临临床糖尿病糖尿病前期 高胰岛岛素血症 胰岛岛素抵抗 胰岛岛素分泌异常 第一时时相分泌消失 各种易感基因相互作用 环环境因素 肥胖 低体力活动动等-细胞功能(%)糖耐量异常糖尿病期糖尿病诊断时细胞功能仅剩50%细胞功能进行性减退，每年约下降4%-12 -10 -8-6-4-20246糖尿病诊断(年) Holman RR,et al. Diabetes Res Clin Pract. 1998 Jul;40 Suppl:S21-5.八重奏细胞8八重奏细胞T2DM患者空腹胰高糖素浓度显著升高Matsuda M , et al. Metabolism. 2002 Sep;51(9)
4、:1111-9.P0.001pg/ml9T2DM患者肝糖生成增加八重奏肝脏脏Sharabi K, et al. Mol Aspects Med. 2015 Nov 5. pii: S0098-2997(15)30005-4. 胰岛岛素抵抗胰岛岛素分泌相对对不足HGP血糖 T2DM前期出现胰岛素抵抗，胰岛素代偿性分泌而维持血糖稳态; 进展为T2DM时，胰岛细胞不能继续增加胰岛素分泌，即形成胰岛 素分泌相对不足，肝糖（HGP）生成增加，最终导致血糖升高10八重奏肌肉 T2DM患者肌肉组织葡萄糖摄取减少DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773795大腿葡萄糖摄摄取时间时间（
5、分）对对照组组全身葡萄糖摄取（mg/kgmin）对照组11脂肪代谢紊乱是T2DM糖耐量受损的病理机制八重奏脂肪DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773795胰岛岛素抗脂解作用血浆浆中FFA浓浓度糖异生胰岛岛素分泌 受损损脂肪细细胞胰岛岛素抵抗胰岛岛素增敏 激素 ，如脂联联素炎症反应应脂肪存储储能力脂肪细细胞增大脂肪细胞对胰岛素抗脂解作用的抵抗，使血浆中FFA浓度升高，导致糖异生升高和 胰岛素抵抗 脂肪细胞增大，使脂肪存储能力下降，脂肪溢出进入肝脏、肌肉、细胞等部位，诱发 这些部位胰岛素抵抗 FFA浓度升高和胰岛素抵抗导致糖异生升高，胰岛素分泌受损、胰岛素增敏激素分 泌
6、下降，炎症反应升高等，最终导致T2DM糖耐量受损12八重奏胃肠肠肠促胰素GLP-1多重调节机制，降低血糖Baggio LL, et al. Gastroenterology. 2007 May;132(6):2131-57. 心脏脏保护护作用 增加心输输出量心脏脏脑脑神经经保护护作用减低食欲肝脏脏减少肝糖生成减慢胃排空胃 肠肠胰腺脂肪组织组织肌肉葡萄糖摄摄取和储储存胰岛岛素 敏感性胰岛岛素分泌 胰高糖素分泌 胰岛岛素合成 细细胞增殖 细细胞凋亡减少13八重奏胃肠肠T2DM患者GLP-1分泌显著减少Mean SE; N=54; * T2DM和NGT组的差别p.05 Toft-Nielsen M,
7、 et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723. 该研究为一项随机对照研究，研究纳入54例2型糖尿病患者，15例糖耐量受损的患者，33例糖耐量正常的对照组受试 者。用GLP-1的C末端特异性抗体编码方法测定，测定的是GLP-1 (7-36)酰胺及其代谢产物 GLP-1 (9-36)酰胺的总和GLP-1(pmol/L)时间时间(min)T2DMNGTIGT14Matsuda M, et al. Diabetes. 1999 Sep;48(9):1801-6.八重奏脑脑葡萄糖摄入一段时间后，下丘脑部分区域受到抑制葡萄糖摄入时间（分）下丘脑核磁共
8、振成像信号强度体胖者体瘦者 该研究纳入10例体胖者和10例体瘦者，在受试者摄入食物后，通过核磁共振成像检测下丘脑对食物摄 入后的反应 该研究结果表明：在葡萄糖摄入后，无论是体胖者或是体瘦者下丘脑都会出现一段时间的抑制效果 研究提示：下丘脑部分区域在葡萄糖摄入后一段时间内受到抑制15内 容SGLT2抑制剂： 从理论基础到临床实践肾脏在血糖调节中的作用T2DM病理生理机制的现代认知糖尿病流行病学特点16肾脏负责肾脏负责 20%-25%糖原异生糖原异生 25%-30%*肝糖原分解 45%-50%*糖原异生20%-25%*葡萄糖合成约70g/d*吸收后的状态Gerich JE. Diabet Med
9、2010;27:13642.乳酸甘油谷氨酸丙氨酸速率， mol (kgmin)0.890.170.360.02比例，%4732623肾脏负责20%-25%糖原异生，与肝脏糖异生提供葡萄糖等量八重奏肾脏肾脏17肾糖阈指血糖逐渐升高时引起糖尿现象时的血糖浓度，正常值为8.88mmol/L(160- 190mg/dL)血糖超出肾糖阈，肾葡萄糖转运体饱和导致糖尿Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559;Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875-883.08.3mmol/L排泄阈13.3饱和阈25012葡萄
10、糖的过滤率/ 重吸收 / 排泄 (mmol/min)3葡萄糖的最大转运值 (TmG)开始出现糖尿葡萄糖滤过率通常 与血糖浓度成正比过滤的葡萄糖没有排泄 排泄的葡萄糖重吸收的葡萄糖斜偏血糖 0149.6mg/dL239.6450.5肾脏葡萄糖最大重吸收量取决于肾糖阈八重奏肾脏肾脏182型糖尿病患者肾肾糖阈阈和TmG均升高2型糖尿病患者葡萄糖重吸收率(mg/dL)血糖 (mmol/L)健康受试者阈值斜偏TmG =317血糖 (mmol/L)葡萄糖重吸收率(mg/dL)阈值TmG =420肾糖阈：2型糖尿病患者较健康受试者升高15% 葡萄糖的最大转运值（TmG ）：2型糖尿病患者较健康受试者升高32
11、%* P0.001 Defronzo RA , et al. Diabetes Care. 2013; 36(10):3169-76.细实线：葡萄糖滤过率 粗实线：预测的重吸收率 虚横线：TmG的几何平均数 圆圈：实际重吸收率八重奏肾脏肾脏19肾糖阈升高导致葡萄糖重吸收增加，可引起高血糖 肾糖阈升高葡萄糖重吸收和再循环增加，引起高血糖 Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559;Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875-883.Gerich JE. Diabet Med 2010;27:13642;
12、 Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Endocr Pract 2008;14:78290.血糖经肾脏滤过全部循环的葡萄糖高于肾糖阈时, 葡萄糖从尿中排除葡萄糖滤过葡萄糖重吸收和再循环增加肾糖阈升高高血糖血管八重奏肾脏肾脏20高血糖胰岛细胞胰岛细胞二甲双胍 噻唑烷二酮类药物 抑制葡萄糖的生成AGI延缓碳水化合物吸收肠促胰岛素 DPP-4 抑制剂 胰岛素分泌 胰高血糖素分泌磺脲类药物刺激胰岛素分泌二甲双胍 噻唑烷二酮类药物 葡萄糖代谢GLP-1 RA 促进饱进饱感、降低食欲二甲双胍 外周组织葡萄 糖处置目前常用降糖药药作用于其他七种靶器官， 唯独缺少肾脏肾脏通路DeFron
13、zo RA. Diabetes 2009;58:77379521内 容SGLT2抑制剂： 从理论基础到临床实践肾脏在血糖调节中的作用T2DM病理生理机制的现代认知糖尿病流行病学特点22SGLT2抑制剂研发历程23根皮苷-SGLT抑制剂剂(Phlorizin)n 提取自苹果树树根 ,树树皮和果皮(1835)n 同时时抑制SGLT1 和 SGLT2n 可引起尿糖(1865)n 报导报导 可治疗疗糖尿病患者（1899）n 作为为降糖药药物研发发 (1987)Ehrenkranz JRL, et al. Diabetes Metab Rev 200521:318.24SGLT2主要位于肾脏，在葡萄糖重
14、吸收中起主要作用Bays H. Curr Med Res Opin 2009;25:67181. Charles SH, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2010. 25肾脏肾脏 通过过主动转动转 运，每日滤过滤过 和重吸收180g葡萄糖Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F108; Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S2735 Brown GK. J Inherit Metab Dis 2000;23:237246.特定葡萄糖转运体(SGLT) 负责肾脏
15、的重吸收SGLT1 10%近端小管S1肾小球远端小管亨利袢集合管葡萄糖滤过葡萄糖重吸收S310% 的葡萄糖是从S3段重吸收90% 的葡萄糖是从 S1/S2 段重吸收S2SGLT2 90%肾脏是葡萄糖滤过和重吸收最重要的一环26从根皮苷到达格列净净：从基础础到临临床治疗疗的飞跃飞跃缩短间隔替换为亲脂性基团移除羟基从而增加亲脂性根皮苷舍格列净-A达格列净改变连接位置替换为一种亲脂性小基团除去插入的基团Han S, et al. Diabetes 2008;57:17231729与SGLT1相比，达格列净对SGLT2的选择性为1200倍口服生物利用度好，不受进食影响半衰期17小时，可一天一次给药 2
16、7SGLT-2抑制剂作用机制示意图葡萄糖重吸收肾小球近端小管血糖正常者减少 葡萄糖重吸收肾小球近端小管使用SGLT2的血糖正常者GlucoseSGLT1SGLT2 InhibitorSGLT2GlucoseSGLT1SGLT2SGLT2 抑制剂通过肾脏排泄来降低血糖28SGLT-2 抑制剂可以降低糖尿病患者的肾糖阈Farber SJ et al. J Clin Invest 1951 30(2) 125-29; Morgensen CE. Scand J Clin Lab Invest 1971; 28:101-09; Silverman M, Turner RJ. Handbook of Physiology. In: Windhager EE, ed. Oxford University Press; 1992:2017-38; Cersosimo E et al
