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1、趋 化 因 子 及 其 受 体 家 族 的 研 究 进 展在免疫系统中，各种免疫细胞均能合成和分泌小分子 的多肽类因子,它们调节机体的免疫调节功能,参与免疫细 胞的增殖,分化和行使功能,这些因子统称为细胞因子 (cytokine)。细胞因子除存在于免疫系统外，在机体的各 个系统也广泛存在,发挥极为重要的生理调节作用。与免疫 有关的细胞因子主要包括淋巴细胞产生的淋巴因子、单核 巨噬细胞产生的单核因子、白细胞介素(interleukin,IL) 、干扰素(interferon,IFN)、集落刺激因子(colony stimulating factor,CSF)、肿瘤坏死因子(tumor necro
2、sis factor,TNF)、 趋化因子(chemokine)、转化生 长因子（transforming growth factor ,TGF） 等,它 们在免疫系统中起着非常重要的调控作用,在异常情况下也 会导致免疫病理反应。趋化因子是在多种刺激物如生长因子、干扰素、细 菌产物、病毒感染等因素的刺激下，成纤维细胞、巨噬细胞、内皮细胞等分泌的一类小分子物质，它 们大多具有促细胞分裂和趋化活性，可诱导多种免 疫细胞到炎症部位，因此，趋化因子在机体的防御 和炎症反应等方面起着重要的调节作用。新近研究表明，趋化因子在多种肿瘤的生长、转移过程中发 挥重要作用。肿瘤细胞趋化因子表达谱差异的生物学意义越
3、来越多的研究证实多数肿瘤可分泌多种异常高水平的趋化因子。根据趋化因子表达谱的差异，决定了肿瘤浸润白 细胞的种类与浸润程度。某些肿瘤可利用与宿主的特异性趋 化因子受体结合机制得以筛选进而获得生长优势。 并与一些 表型如： 激素/生长因子不依赖性靶器官特异性（肝，肺， 骨，淋巴）转移机制有关， 如通过排泌IL-8和GCP-2等趋化 因子可募集嗜中性白细胞并上调蛋白酶活性，从而降解细胞 外基质，促进肿瘤细胞的侵袭转移等。肿瘤细胞自身可合成多种生物活性物质，如异位激素、生长因子及多种趋化因子，并不受宿主调控， 其细胞因子信号传导通路异常的机制尚不清楚!虽然证实肿瘤细胞所分泌的趋化因子在氨基酸组成和蛋白
4、结构上与正常细胞的产物完全相同，但可以确定是与正常机体组织反应所诱导的机制不同。肿瘤细胞趋化因子分泌的时相调控机制与相关信号通路有待进一步阐明，肿瘤源性趋化因子转录后水平的蛋白质修饰、糖基化差异有可能是导致异常生物学活性与作用途径的机制。趋化因子是一组具有趋化作用的细胞因子,能吸引免疫细胞到免疫应答局部,参与免疫调节和免疫病理反应。目前，发现近50种趋化因子，成为最大的细胞因子亚家族。趋化因子及其受体具有重要的生理意义和病理作用,在炎症、肿瘤等疾病中发挥重要作用，成为新的生物治疗热点;趋化因子的理论和应用研究是目前生命科学研究的热点之一。一、趋化因子 （一）概念： 趋化因子（chemokine
5、s, chemoattractant cytokines ，CK）是一组能使细胞发生趋化运动的小 分子细胞因子。趋化运动是指细胞向高浓度刺激物方 向的定向运动。它们多为小于100个氨基酸的小分子 多肽.C5a和细菌代谢 产物细胞因子（IL-8)（二）命名早期：根据CK来源、靶细胞、结构特征而命名。TARC：Thymus and Activation Regulated Chemokine 胸腺和活化调节的趋化因子STCP-1 /MDC: Stimulated T Cell Chemoattractant Protein-1 （活化T细胞趋化蛋白-1 ）Macrophage-Derived Ch
6、emokine（巨噬细胞来源的趋化因子）；1999年，国际命名委员会根据CK的结构特征命名。绝大多数CK有4个保守的半胱氨酸（Cys），根据前两个Cys的相对位置不同可主要分为4个趋化因子亚家族:CXC（） 、CC（） 、C（） 和CX3C（） 趋化因子。分别用CXCLn、CCLn、 XCLn和CX3CLn代表CXC、CC、 C 和CX3C 家族的不同成员 ，L为Ligand，迄今发现的CK有CXCL1-16， CCL1-28， XCL1-2和CX3CL1。CK受体的命名规则与此相似，用R即Receptor代替L。目前发现的CK受体有CCR1-11，CXCR1-6，XCR1和CX3CR1。CX
7、C家族成员多数基因定位于第4对染色体包括IL-8、IP-10(IFN inducible protein-10)、MGSA等.CC家族成员多数基因定位于第17对染色体 包括MIP-1，(macrophage inflammatory protein)、 MCP-1(macrophage chemotactic protein)、 RANTES (regulated upon activation 、 normal T expressed and secreted)等。 C家族只有一个成员Lymphotactin，基因定位于1号 染色体 CX3C家族也只有一个成员Fractalkine (neu
8、rotactin)，基因定位于第16对染色体。（三）趋化因子的分类1、根据蛋白质的一级结构进行分类：CXC （）趋化因子；CC （）趋化因子；C （）趋化因子；CX3C （）趋化因子。C为半胱氨酸,X为任意氨基酸（1）CXC（）趋化因子在CXCL家族趋化因子中，前两个半胱氨酸被一个非固定氨基 酸隔开，根据该家族CK第一个Cys前是否有ELR（glutamic acid -leucine-arginine,谷氨酸-亮氨酸-精氨酸）结构，分为两类 ： ELR CXC趋化因子: 包括CXCL8/IL-8、CXCL1，2，3/ GRO-，、CXCL5/ ENA-78、CXCL6/ GCP-2和CXCL
9、7/ NAP-2，绝大多数ELR趋化因子 对嗜中性粒细胞有强烈的趋化活性，但不能趋化单核细胞。 非ELR CXC趋化因子: 包括CXCL4/ PF4、CXCL10/ IP-10、CXCL9/MIG、CXCL12/ SDF，这些趋化因子是淋巴细胞或造血细胞的高效趋化剂，对嗜 中性粒细胞没有趋化作用。 同源性： CXC家族CK之间 ：25%-90%。染色体定位：CXCL1-11：4q21；CXCL12：10q11；CXCL13：5q31CXC趋化因子的名称、染色体定位及受体（2） CC （）趋化因子趋化谱较宽，对单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、T淋 巴细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞均有趋化作
10、用，有些CC趋 化因子对中性粒细胞也有一定的趋化作用。分 类：4Cys CC趋化因子:包括多数CC CKsCCCC6Cys CC趋化因子: CCL15/Lkn-1，CCL21/SLC/6CkineCCCCCC同源性：CC成员之间：25%-70%；定 位：CCL1-16,18,23: 17q11-12; CCL17,22:16q13;CCL19,21,25,27:9p13CC趋化因子的名称、染色体定位及受体CC趋化因子在17号染色体上成基因簇形式存在（3）C（）趋化因子目前发现的C家族趋化因子成员有XCL1/lymphotactin和 XCL2/lymphotactin两种，它们只有趋化因子所具
11、有的第 二个和第四个半胱氨酸，对T淋巴细胞、B淋巴细胞和自然杀 伤细胞有明显的趋化作用。结 构：CC (2，4位Cys) 定 位：1q23 (4)CX3C （）趋化因子CX3CL1/ Fractalkine/neurotactin是人CX3C家族趋化因子的唯一成员，属于膜结合型趋化因子。它的结构特殊， 其cDNA编码397个氨基酸残基，包括信号肽（24个氨基酸） ，趋化因子功能区（37个氨基酸），17个粘蛋白样重复单位 （241个氨基酸），穿膜区（19个氨基酸）和胞浆区（37个 氨基酸）。膜结合型神经趋化素能趋化单核细胞和T淋巴细 胞，但对中性粒细胞无趋化作用。神经趋化素基因与CCL17/ T
12、ARC和CCL22/STCP-1连锁，位于16号染色体。结 构：CXXXCCC定 位：16q13。2、根据来源和功能分类：几乎所有的细胞在一定条件下，均可产生趋化因子，根据产生 模式不同分为：（1）组成性/淋巴组织/自稳性趋化因子：CXCL12、CCL25等 定 义：胸腺、淋巴结、脾脏中组成性高表达的CK。靶细胞：初始T细胞、胸腺细胞、记忆细胞。功 能：在淋巴细胞的发育、成熟、归巢和再循环过程中发挥重要作用。皮肤、小肠、粘膜组织中也表达此类CKs，与组织特 异性淋巴细胞归巢有关。（2）诱导性表达趋化因子/炎性趋化因子：CXCL7、CXCL10等 定 义：在LPS、IL-1、TNF-等刺激下产生
13、的CK 。靶细胞：效应细胞。功能：防御功能；反应过度时，有破坏作用。趋化因子的表达模式炎性趋化因子和自稳性趋化因子成员、受体及靶细胞（3）其它具有趋化活性的细胞因子IGF-1,FGF,HGF等细胞因子具有趋化活性，但它们的 主要作用不是趋化作用，不列为CKs。 1、来自同一个祖先基因 ,CKs分子量小，在8-12KD之间；2、蛋白质一级结构上具有同源性，不同成员在氨基酸水平上有2190的同源性， CXC与CC 成员之间：20%-30%；同一亚族不同成员间同源性为2590。 （四）趋化因子的共同结构特点3、多数CKs含有4个保守的Cys的保守基序(motif)，组成特征性 的两个二硫键 ；第一个
14、Cys前的N端肽段较短，约412氨基酸 ，第4个Cys后C端肽段较长，为1824氨基酸。4、CKs有2个螺旋，3个折叠；CXCL12/SDF-1的空间构型图（NMR）5、不同CKs具有相似的空间结构。6、其相应的受体属于G蛋白偶联受体， 这类受体有7个跨膜区 (seven predicated transmembrane domains, STR)，在胞浆内 与三个亚单位所组成的G-蛋白(heterotrimeric G protein)相 偶联。 趋化因子的结构、定位及组成二、趋化因子受体趋化因子受体属于7次跨膜的G蛋白偶联受体超家族（ GPCRs，G-protein coupled rec
15、eptors）1、7次跨膜，C端位于胞内，有Ser/Thr位点，参与信号转导(一) 趋化因子受体的特点2、不同CKR之间具有同源性；3、胞内区与G蛋白偶联，G蛋白由组成； 4、亚单位具有GTP结合位点和GTP酶活性； 5、CKR未与CK结合时，呈聚合状态，与GDP结合 ；与CK结合后， 与GTP结合，游离，活化下游效应 物.6、与CKR偶联的G蛋白有多种，与趋化运动有关的G蛋白亚单位多为PTX敏感的GI。（二）、趋化因子受体的分类1、根据结合配体的不同，分为CXCR， CCR， XCR, CX3CR。2、根据特异性不同，分为特异性受体、共享性受体 、杂合性受体（DARC，Duffy血型抗原，红
16、细胞趋化 因子受体）、孤儿受体、病毒受体等。（三）、趋化因子受体的表达1、CKR有其相对特异的表达谱：趋化因子受体有其相对特异的表达谱，如CXCR4主要表达于单核细胞、中性粒细胞和淋巴细胞，CCR3主要表达于嗜酸性粒细胞 ，DARC只表达于红细胞表面。有些病毒也能编码趋化因子受体， CMV病毒US28开放读码框架编码的趋化因子受体（CMV CKR）能与 MCP-1/ CCL2等多种CC趋化因子结合，提示它们可能参与病毒逃 避宿主免疫监督过程。此外，绝大多数趋化因子富含碱性氨基酸 ，可与细胞表面糖蛋白的硫酸肝素结合，非特异性地结合到细胞 表面。趋化因子受体、配体及靶细胞2、CKR的表达具有时、空特异性： （1）在Th（T helper cell；Th）细胞的不同阶段，表达不同的CKR：Nave Th:CCR7, CXCR4;Th0: CCR7, CCR5, C
