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1、第十一讲 组合化学在催化 领域中的应用2006,5,301主要内容n组合化学的起源n组合化学定义n组合化学在催化中应用n合成n高通量筛选n数据库2组合化学发展的的几个阶段n第一阶段 60年代 创始n第二阶段 90年代 成长n第三阶段 二十一世纪 发展3第一阶段 组合化学的创始n起源：nMerrifiled， 1963年代发明固相多肽合成法，因此获诺贝尔奖（1984年）n合成多肽中的一致且可靠的反应条件n使用高分子聚合物固相载体，从而使产物与试剂易于分离4nHoughten, 1985年提出“茶叶袋”法nFurka，1988年提出混合裂分方法；并在一次科学会议上第一次提出组合化学的概念nFurk
2、a 、Lam和Houghlen ，1991年三个研究小组发表了有关组合化学的3篇重要文章n98年被Science列为科学研究九大突破之一组合化学的诞生5第二阶段 组合化学的成长期n从制药工业开始n一种新药研制n一位合成化学家一年可制备100个新化合物，年薪5万美圆n制备每个新化合物费用达5000美圆n从数千到一万个新化合物中可能产生一个新药n耗时6 - 10年n耗资一亿美圆以上6组合化学-在制药开发中掀起一次革命主要应用于肽、核苷酸、糖、脲等的合成奇迹-三天合成247万个化合物可高通量筛选药物活性找出先导化合物大大缩短新药研制时间和经费世界各大制药公司纷纷投入研制成为国外风险投资的热点之一7第
3、三阶段 组合化学的发展期n从最初的合成多肽扩展到有机小分子、催化、材料等学科n药物合成、液相组合合成、固相组合合成n1995年加州大学伯克利分校等在SCIENCE 发表文章为标志，组合化学由药物合成向其他学科发展8组合化学的发展期99年的投资预算及项目 Bayer $68million,3yearsCatalysts,polymers,and electronicmaterials, Celanese $20 million, 3yearsHeterogenous catalysts for commodity chemicals Dow Chemical$18 million, 3years
4、 Polyolefin catalyst systems BASF $4 million , 2years Polymers for industrial formulations Ciba$2.2 million,2years Pigments UnileverNot disclosed,2 years Polymers for home and personal care formulations9组合化学的发展期第一批涉及组合化学的部分公司及产品Agfa; X-ray phosphorAlbemarle Matallocene catalyst activatorApplied Bios
5、ystems; DNA separation polymerBASF; Pesticide formulationCelanese; Heterogeneous catalysts Ciba Discovery Technologies AntimicrobialDow Chemical; Matallocene catalystGE;Avery Dennison Plastic coatingSiemens; Lighting phosphorUnilever , Personal care polymerUOP Nonlinear Dynamics Heterogeneous cataly
6、sis UOP; Sintef Zeolite catalyst10学术研究显著增加1112组合化学的意义n挑战传统有机合成化学n传统化学n几步合成出一个化合物；n所有化合物必须纯化与表征；n得到单一纯净的化合物；n组合化学n建立在高效平行的合成之上，合成步骤有限，但生 成的化合物库包含大量化合物；n简单有效的纯化方法n得到混合物或单一化合物；n大大提高制备能力，达到十年前所梦想不到的水平 ；n包含一系列化学技术；13组合化学的定义 (Combinatorial Chemistry)n是一种将化学合成、计算机辅助分子与合成设计，以及机器人结成一体的技术，可以在短时间内将不同结构的基础模块（bu
7、ilding block)以共价键系统地、反复地进行连接，从而产生大批相关的化合物（化合物库 chemical library),然后进行性能筛选，再证明具有目标性能（或活性）化合物的结构。 （最早定义）n利用组合论的思想和理论，将构建单元，通过有机合成，无机合成和其他化学手段，产生分子多样性的群体，并进行优化选择的科学。n工业应用 学术研究 14组合化学的内容组合合成固相组合合成液相组合合成新材料的合成高通量筛选（High throughput Screening)信息处理和化合物库的管理计算机辅助分子与合成设计在已有知识和经验基础上从分子角度理论上设计计算化学、计算机模拟技术受体垂钓虚拟组
8、合化学15组合化学在多相催化中应用的 关键问题n构建催化剂库n快速有效的平行评价手段n高效的反应器n高效的分析检测方法n数据处理合成氨催化剂的开发： 2500个催化剂 6500次实验 7年实现工业化16组合合成17组合合成的设计n 传统合成nA + B A-B +C A-B-CnA1 B1nA2 B2 组合合成nA3 + B3 AiBj （I=1 n, j= 1 n ）nA4 B4 nn 个产物nAn Bnn传统合成方法和组合方法的比较18组合合成设计n目标n有效得到某一反应的所有产物n反应产物结构的多样化19组合合成的设计nR1=F,Cl,Br ,甲基，乙基.nR2=甲基，乙基，苯基.nR3
9、=甲基，乙基，苯基.nR4=甲基，乙基，苯基.n每个位置取100个构建单元，将有R1 R2 R3 R4=100，000，00020组合合成的设计2122组合合成固相有机合成（微克级用量）混合裂分法是利用线性有机反应的特点，将一系列固相反应物分组平行反应，所得产物混合到分组后再进行下一步的平行反应。平行合成法：同时合成一系列的单个分子茶叶袋法液相有机合成（微升级用量）多组分液相合成法官能团转换法：从“化学库”合成“化学库”新材料的合成：气相沉积法为基础的薄膜库制备技术23混合裂分法24固相合成载体：树酯珠交联聚苯乙烯聚酰胺树脂可控孔度玻璃TentalGel树酯磁性树脂珠多针载体圆片 2526组合
10、合成n平行合成法 Ai+ Bj C27组合合成2829组合合成应用于催化剂的合成n分子筛的合成n负载型催化剂合成30分子筛的合成31组合合成用于ALPO合成32多元方法用于分子筛合成n研究体系: MFI 分子筛合成n因子设计n多反应器合成n逐步线性甄别分析: XRD合成导向剂 3334反应器35反应器个反应釜，容器，可振动36统计分析结果 个样品 纯样品个 不纯样品个 无样品个37用于组合合成催化材料制备的设备3839催化剂(硝酸盐)浸渍在Al2O3上4041一种改造的自动化系统用于干法湿法 浸渍法制备催化剂4243研究实例： Mo-V-Nb-W-O/Al2O3n应用体系n Mo-V-Nb-W
11、-O/Al2O3n评价反应：选择性氧化丙烷n主要考察制备效果,重现性4445高通量筛选46高通量筛选n原理n活性：生物活性n反应：模型反应n方法：已有分析方法n手段：微区、平行、自动n目标：快速筛选先导化合物47高通量筛选n先导化合物 ：具有某种生物活性或物理性质或化学性质以及符合设计要求的化合物。n抗原-抗体反应、蛋白G-MHC的筛选、凝血酶、抗菌素受体配基筛选、胰蛋白酶功能n超导体、发光材料、磁性材料、太阳能电池用的无规硅半导体，抗磁材料，磷光材料，介电材料，铁电材料，催化剂，沸石和聚合物及其复合材料n其他：护肤品、润滑油等48高通量筛选n技术与设备n气相色谱-质谱 （GC-MS）n红外热
12、谱n紫外-色谱nX 射线衍射n扫描瞬息微波显微镜（SEMM）n激光解吸/电离飞行时间 MSn高压液相色谱/质谱（HPLC/MS）n新的、更多种分离分析技术的联用49高通量筛选n产物纯化和分离n固液分离-过滤n液液分离-高压液相色谱技术50组合化学与催化：反应n钯催化的偶联反应nMitsunobu偶联反应n杂环合成n环加成反应n烯醇烷基化反应nUgi反应51快速筛选反应器n反应物与催化剂充分接触n在催化剂内部和外部不存在传质和传热的限制n在绝热条件下，一定的时间分布内，能很好描述反应的特征n催化剂样品用量少n效率高、安全n便宜52多路平行反应器531、多路平行反应器n平行排列的多个普通固定床反应
13、器n各个反应器的进样组成和温度相同n每个反应器的空速、压力、催化剂不同n加快了催化剂的性能测试和动力学研究n设备简单、容易制造n样品用量比较多542、高通量批式反应器55高通量批式反应器56高通量批式反应器57高通量批式反应器n适合液相反应n分子筛的合成n液相氧化、加氢n各个反应器的温度相同n每个反应器的催化剂、物料不同n加快了催化剂的性能测试和动力学研究583、微通道反应器n由一摞金属框架组成多个平行的微型反应器n每个微型反应器内镶嵌一个微观结构n催化剂固定在微通道的壁上n催化剂量少，热量、质量传递快n对爆炸和危险性的反应很适合594、开放式反应器n催化剂以二维方式排布在石英基体上n用二氧化
14、碳激光加热到反应温度n三层同心管用于反应气体的进出n气体产物通过毛细管在催化剂上采样 后进入检测器n反应系统不密封n用于乙烷脱氢反应，2小时内可筛选 144个催化剂605、芯片反应器n芯片反应器模型由硅玻璃制成n芯片反应器模型包括大量的微通道n每个微通道装有一种催化剂n反应气通过芯片上分叉的微通道均匀地分布到催化剂上n从芯片背面小孔排出的产物由扫描质谱分析n应用于甲烷氧化61高效分析检测方法n样品用量少n检测速度快62红外照相技术n许多催化反应都是放热反应n催化剂活性高，反应量大，温升高n使用红外温度记录技术检测反应过程中的温度 变化，识别催化剂的活性n优点：催化剂用量少、速度快n缺点：不能检测催化剂的选择性63荧光酸碱检测技术n将反应产物的某种特性转化为荧光信号，最强的荧光信号显示为最好的催化剂活性n实施例n甲醇燃料电池阳极催化剂n环己烷脱氢制苯催化剂n氧化铝负载的三元贵金属催化剂64快速扫描质谱n质谱仪上增加自动采样装置n采样装置可以自由调整在三维空间的位置n某一微通道内的反应产物经与之相连的毛细管被四极杆质谱检测65应用色谱检测技术实例 66应用实例： 高通量筛选 -四极质谱676869应用实例 高通量筛选-红外热谱7071高通量筛选 （红外热谱）72高通量筛选 （指示剂法）73组合化学与催化
