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1、医学分子生物学 Medical Molecular Biology南昌大学医学院生化与分子生物学教研室 万福生什么是分子生物学? 简而言之,分子生物学(molecular biology)就 是在分子水平上研究生命现象,生命的本质, 生命活动及其规律的科学. 于1950年首次由Astbory W提出此概念. 现成为生命科学中发展最快,影响最大的学科 . 分子生物学已经成为21世纪生命科学中的带 头学科.分子生物学主要涉及三个领域 从核酸和蛋白质的结构与功能,基因组的结构与功 到基因的复制、表达、调控及其生物学效应; 从核酸和蛋白质之间的相互作用到这些作用构成 的细胞间通讯和细胞内的信号转导;
2、从基因的结构、功能、表达和调控的分析到基因 的制备、改造、调控及应用所需的各种技术体系.20世纪70年代以来分子生物学的发展 逆转录酶的发现,使中心法则得以补充; DNA重组技术的诞生;打破了生物间不可跨越的鸿沟. 断裂基因的发现,揭示了原核生物与真核生物基因结构的差异 ; DNA序列测定方法的建立,使人们有了读起基因信息的手段. 核酶的发现,从而改变了酶的传统概念; PCR技术的建立,为基因分析和克隆提供了强有的力手段; 显微注射技术的应用,开始了转基因动物的研究; 基因治疗技术的发展,为人类疾病治疗开拓了全新的领域.什么是医学分子生物学? 医学分子生物学(Medical molecular
3、 biology)运用分子生物学的理论,技术和方法研究人体在正常与疾病状态下的生命 现象及其活动规律;从分子水平开展人类疾病的诊断、治疗 和预防研究的科学. 它是分子生物学的重要分支,并已经引领现代医学进入了分 子医学时代. 它主要解决两方面的问题:一是从理论上阐明人的亚健康和 疾病状态发生发展的分子机制;二是在技术上发展新的分子 生物学技术与方法,为疾病的诊断、治疗和预防提供全新的, 经济有效的手段.医学分子生物学的发展与主要成就 1956年确认了镰状细胞贫血的发病机制; 1961年第一次对新生儿代谢缺陷(苯丙酮尿症)作 出了诊断; 1976年发现了癌基因; 1981年第一个转基因(生长激素
4、)小鼠构建成功,开 创了疾病动物模型的工作; 1982年,世界上第一个基因重组产品(人胰岛素)问 世; 1990年第一个真正意义上的基因治疗获成功.基因与疾病的关系 人体某种细胞内的基因发生了异常改变(结构基因 突变和表达异常),导致疾病的发生. 外源基因(致病生物)进入体内引起的疾病. 疾病易感基因使机体对致病因素更为敏感.因此,只有对正常基因、变异基因、外源基因和疾病易感基因的结构与功能有了详细的了解,才 能从本质上解释疾病的发病机制.第二章基因组结构与功能南昌大学医学院 万福生第二章 基因组的结构与功能第一节 病毒基因组的结构与功能第二节 原核生物基因组的结构与功能第三节 真核生物基因组
5、的结构与功能一、遗传的基本单位基因 1866年Mondel提出“遗传因子”学说 1909年Johannsen将遗传因子称为基因, 1944年Avery证实基因由DNA组成 1941年Beadle和Tatum提出“一个基因一种酶”假 说,并获1958年诺贝尔生理和医学奖. 提出“一个基因一条多肽链”的概念 目前认为: Gene is a DNA segment containing biological information and hence coding for a RNA and /or polypeptide molecule.基因组(genome)泛指一个有生命体、病毒或细胞器的全部
6、遗传物质；在真核生物，基因组是指一套染色体（单倍体）DNA。 一、基因组学概念及范畴基因组学(genomics)就是为了阐明基因组结构、基因组结构与功 能的关系、基因与基因之间相互作用的科学。其 研究内容包括结构基因组学、功能基因组学和比 较基因组学。基因组学包括3个不同的亚领域 结构基因组学(structural genomics) 功能基因组学(functional genomics)比较基因组学(comparative genomics) 基因组学概念基因组(genome)基因组是指一种生物所包含的全部遗传物质. (The complete DNA sequence of an orga
7、nism)单倍体基因组:一个配子、一个病毒颗粒或一个细菌所含的全套基因。 染色体基因组：指一个或几个染色体包含的基因。 线粒体基因组：线粒体的环状双链DNA.基因组结构和特点 基因组结构:指不同的基因功能区域在核酸分子中的分布和 排布情况. 基因组功能:贮存和表达遗传信息. 基因组特点:1.不同的生物,其基因组的大小及其复杂程度也 不尽相同.2.进化程度越高的生物,基因组越复杂.返回目录返回主页Fluorsecent In Situ Hybridization (FISH)基因组大小的表示方式基因组大小的表示方式: :原子质量（ku） 碱基对数目（bp）质量单位（g、ng、pg） 摩尔单位（p
8、mol）光密度单位：1 1、基因大小可用分子量或碱基对（basepairs， bp）表示 2、分子量单位是道尔顿（Dalton，D）,1D=0.992原子质量单位u 3、生物大分子则以D或U单位的千（killo-）或百万mega- 倍来表示，写成kD（Ku）或MD（Mu） 4、DNA是双链结构，故常用碱基对(bp)，千碱基对（kb）,百万碱基对（Mb） 表示其大小 1bp=0.68kDDNA分子大小的比较生 物 Kb 长度（微米） 染色体数 形 状 病毒 SV40 5.1 1.7 1 线状噬菌体 48.6 7 1 线状单链牛痘病毒 190 65 1 线状 细菌 大肠杆菌 4 000 1 360
9、 1 环状 真核生物酵 母 13 500 4 600 17 果 蝇 165 000 56 000 4 人 2 900 000 990 000 23 酵母 0.05 碗豆 5.0果蝇 0.15 太阳花 5.3鸡 1.3 小麦 7.0人 3.2 蚕豆 14.6羊葱 16.8郁金香 31.2单倍体DNA( pg/cell)一、病毒基因组结构特点1、结构简单，基因组小;如x174 、HBV 、痘病毒2、核酸结构多样性：由DNA或RNA组成;3、有基因重叠现象;4、RNA病毒基因组可以由数条不相连的RNA链组成;5、编码区90%,非编码区少;6、可以形成多顺反子mRNA;7、基因组是单倍体（除逆转录病毒
10、外）;8 、含有不规则结构基因:基因之间无间隔区, mRNA 端无帽子结构, 结构基因本身无翻译起始序列;9 、基因有连续的和间断的 (有内含子) .第一节 病毒基因组结构与功能 噬菌体（细胞病毒）的基因是连续的；而真核细胞病毒的 基因是不连续的，具有内含子，除了正链RNA病毒之外， 真核细胞病毒的基因都是先转录成mRNA前体，再经加工才 能切除内含子成为成熟的mRNA。更为有趣的是，有些真核 病毒的内含子或其中的一部分，对某一个基因来说是内含 子，而对另一个基因却是外显子。如SV40和多瘤病毒（ polyomavirus）的早期基因就是这样。 SV40的早期基因即大T和小t抗原的基因都是从5
11、146开始反 时针方向进行，大T抗原基因到2676位终止，而小t抗原到 4624位即终止了，但是，从4900到4555之间一段346bp的 片段是大T抗原基因的内含子，而该内含子中从4900-4624 之间的DNA序列则是小t抗原的编码基因。同样，在多瘤病 毒中，大T抗原基因中的内含子则是中T和t抗原的编码基 因。DNA分子大小的比较 生 物 Kb 长度（微米） 病毒 SV40 5.1 1.7 噬菌体 48.6 17 牛痘病毒 190 65 细菌 大肠杆菌 4 000 1 360 真核生物 酵母 13 500 4 600 果蝇 165 000 56 000 人 2 900 000 990 00
12、0 二、病毒基因组核酸的主要类型双链RNA 单链负股RNA单链正股RNA分类DNARNA双链DNA：HBV单链DNA：M13噬菌体正股(+)：序列与mRNA相同的链负股(-)：序列与mRNA互补的链mRNA (+)链+DNA DNARNA+RNA-RNA-RNADNA-DNA+RNADNA-DNA+RNADNA(II)(I)(IV)(V)(VII )病毒核酸的分类下一页返回目录返回主页x174基因重叠GAAGGAGTGATGTAATGTCTAAAGGTJ基因Met Ser Lys GlyE基因 Lys Gly 终止密码D基因 E基因 重叠基因有以下三种情况： 1.一个基因完全在另一个基因里面。
13、如基因在基因内,同 样，基因和是两个不同基因，而包含在基因内。 2.部分重叠。如基因和基因及的一部分基因重叠。 3.两个基因只有一个碱基重叠。如基因的终止密码子的最 后一个碱基是基因起始密码子的第一个碱基(如TAATG)。 这些重叠基因尽管它们的DNA大部分相同，但是由于将mRNA翻 译成蛋白质时的读框不一样，产生的蛋白质分子往往并不相 同。有些重叠基因读框相同，只是起始部位不同，如SV40DNA 基因组中，编码三个外壳蛋白VP1、VP2、VP3基因之间有122 个碱基的重叠，但密码子的读框不一样。而小t抗原完全在大 T抗原基因里面，它们有共同的起始密码子。三、常见病毒的基因组结构与功能 HB
14、V SV40 Poliovirus SARS H1N1 HIV基因组结构特点1、环状双链DNA，约3200bp；L(-)和 S(+)的5端碱基互补，因而形成双链；长链 （L链）的5端连有一蛋白质，是转录的起 点，产物为3.5Kb RNA。短链长度不定。2、有广泛的基因重叠。 (一) 乙型肝炎病毒（hepatitis B virus)HBV基因图 HBV HBV正负链的形成细胞质细胞核外壳HB5Ag 5,端结合蛋白反转录酶 HBV DNA 核心颗粒病毒侵入去 壳宿主聚合酶 532.1Kb RNAAAAA2.4Kb RNAAAAA 3.5Kb RNAAAAA蛋白合成形成颗粒RNA(+)AA途径 1病毒包装和释放途径 2DNA(-) HBV3、四个开放阅读框（open reading frame, ORF)S区：由pre-S1，pre-S2和S基因组成，编码病 毒外膜蛋白。C区：由pre-C和C基因组成。两个ATG被pre- C基因隔开，分别翻译出核心抗原和e抗原。P区：长度为832845个氨基酸。P区的表达
