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1、抗菌药物的不良反应抗菌药物的不良反应 及其对策及其对策福州总医院药学科福州总医院药学科全军临床药理基地全军临床药理基地史道华史道华医学博士医学博士 主任药师主任药师 概念：对病原菌具有抑制或杀灭作用、防治细菌 感染性疾病的一类药物。 历史：百浪多息至今，70年 贡献：显著减少了细菌性感染的病死率和并发症,对人类健康和社会发展起到了巨大作用。 问题：药物作用的双重性，药物是治疗疾病的重药物是治疗疾病的重要工具，也是主要的致病因素。要工具，也是主要的致病因素。不合理应用甚至滥用，不良反应及耐药，已经成为所有医务人员及全人类所面临的生死攸关的重要问题。抗菌药物概述菌菌药药抗菌作用耐药性体内过程防治作
2、用、不良反应抗病能力致病作用人、药、菌的关系国家法规：过去无抗菌药物有效的管理规定现在有抗菌药物使用指导原则需真正得到落实国内外比较：发达国家医院抗菌药使用率为30%美、英医院为20%我国规定为50以下 （1997年）抗菌药物的应用状况三级医院70%； 二级医院80%； 一级医院90%。中国中国听力残疾人：听力残疾人：60-80%60-80%的致聋原因与使用过氨基的致聋原因与使用过氨基糖苷类抗生素有关糖苷类抗生素有关门诊感冒患者：门诊感冒患者：抗生素应用率约抗生素应用率约7575住住 院院 患患 者：者：抗生素应用率为抗生素应用率为7979外科手术患者：外科手术患者：抗生素应用率高达抗生素应用
3、率高达9595抗菌药物的滥用 1950s，氯碘喹啉(日本上市)，治疗肠炎的抗菌药 物，导致7865人发生脊髓-视神经病，部分患者 失明，死亡率达5。 1990s，替马沙星(美国Abbott公司研制的氟喹诺 酮类药物）， FDA批准上市，引起低血糖和溶血 性贫血，甚至导致死亡。（加替沙星引起高血糖 ） 1998年我国药源性死亡病例分析：由抗菌药物引 起的死亡病例占全部死亡病例的43.1，涉及品 种29种，占全部涉及品种(1l8种)的24.6。其中 抗结核药物占抗菌药物的33，氨基糖苷类抗生 素占20.6。 抗菌药物不良反应的危害 凡不符合用药目的并给患者带来不适 或痛苦的反应。严重者称药源性疾病
4、 （Drug induced disease) 药品在预防、诊断、治病或调节生理 功能的正常用法用量下，出现的有害 的和意料之外的反应。它不包括无意 或故意超剂量用药引起的反应以及用 药不当引起的反应。-WHO药物不良反应（定义） 副反应（side reaction) 毒性反应（toxic reaction) 器官损害 致癌（carcinogenesis） 致畸（teratogenesis） 致突变（mutagenesis） 后遗效应（residual effect） 停药反应(withdrawal reaction) 变态反应(allergic reaction，过敏反应-hypersens
5、itive reaction） 特异质反应(idiosyncrasy)药物不良反应（常见类型）（1977年Rawlins & Thompson提出） A类机制：药物正常的药理作用过强引起特点：可预知，呈剂量依赖性常见，发病率高，死亡率低 B类机制：与药物正常的药理作用无关特点：不可预知，与剂量无关不常见，发病率低，死亡率高药物不良反应的分类（简便分类）A类（Augmented）反应：扩大的反应，最常见的类型。 B类（Bugs）反应：促进某些微生物生长引起的菌群失调等 。 C类（Chemical）反应：即化学的反应，药物或赋形剂的化 学性质引起，如外渗物反应，静脉炎，接触性皮炎等。 D类（Del
6、ivery）反应：给药反应，改变给药方式，可停止发 生。如果如植入药物周围的炎症或纤维化。 E类（Exit）反应：撤药反应，生理依赖。如阿片类等。 F类（Familial）反应：家族性反应，G6PD缺陷的病人，使用 奎宁时可能会出现溶血。 G类（Genetotoxcity）反应：基因毒性反应，三致毒性。 H类（Hypersensitivity）反应：过敏反应。 U类（Unclassified）反应：未分类反应，机制不明，如药源 性味觉障碍。药物不良反应的分类（详细分类） 细菌与药物多次接触后，对药物敏感性下 降甚至消失。细菌产生耐药性的机制： 阻止药物到达靶部位 产生破坏药物结构的酶 改变靶部
7、位结构 增加代谢性拮抗物细菌的耐药性及产生机制耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）中：90100的对青霉素耐药对氨基糖苷类和喹诺酮类耐药达到90以上对四环素耐药率达90100%；对氯霉素耐药率达5080%；对头孢噻吩耐药率为2444%；MRSA除万古霉素外已经无药可治。细菌耐药的严重程度70年代初就出现了对肺炎链球菌的耐药株在淋球菌中，产青霉素酶的菌株可高达7080铜绿假单胞杆菌对哌拉西林等8种抗菌药物的耐药性达51.85%-100%90年代开始出现MASA、MRSE和肠球菌对万古霉素的耐药（VRE）ESBLs的问题十分严重细菌耐药的严重程度细菌耐药的严重后果 研究、开发新抗生素远不及细菌研
8、究、开发新抗生素远不及细菌耐药的速度。耐药的速度。 严重的感染性疾病将无药可用！严重的感染性疾病将无药可用！“ “抗生素的滥用将意味着抗生素抗生素的滥用将意味着抗生素时代的结束时代的结束” ”。 1.-内酰胺类抗生素 2.氨基糖苷类抗生素 3.大环内酯类抗生素 4.林可霉素和克林霉素 5.四环素与氯霉素 6.多肽类抗生素 7.磺胺类抗菌药 8.喹诺酮类抗菌药 9.抗真菌药物抗菌药物的分类青霉素G青霉素类 半合成 耐酶广谱复合青霉素一代:头孢唑啉 -内酰胺类 头孢菌素 二代:头孢呋辛三代:头孢噻肟、曲松、他啶四代:头孢吡肟头霉素类:头孢西丁非典型 碳青霉烯类:亚胺培能、美罗培能-内酰胺类 单环类
9、:氨曲能氧头孢烯类抗菌药物的作用机制导致抗菌药物不良反应的药物因素药物制剂 制剂的安全性不仅和其主要成分有关，也与主要成分的分解产物 和副产物，以及制剂中的溶剂、稳定剂、色素、赋形剂等有一定 关联。 1973年美国发生的磺胺酏剂中毒事件是由于用二甘醇（diethylene glycol）代替乙醇作溶剂而造成107人死亡 1960年代，有人服用四环素胶囊后产生范康尼样综合征（Faconi like syndrome），出现恶心、呕吐、蛋白尿、酸中毒等症状，系因 四环素高温贮存的降解产物4-差向脱水四环素所致 1990s 中国梅花K事件 药物的使用 用药剂量过大，疗程过长，滴注速度过快，用药途径错
10、误，配伍 不当，重复用药，忽视用药注意事项和禁忌证等均可诱发药物性 损害。 庆大霉素的神经肌肉阻滞作用与其血浓度有关，故中国药典规定该药 用于肌注或静滴，不得静脉推注，如果静脉推注则易引起呼吸抑制。导致抗菌药物不良反应的药物因素 药物本身的作用 链霉素的毒性作用（如耳毒性）可引起第八 对颅神经损害，造成听力减退或永久性耳聋。 药物相互作用 药物相互作用包括药物与药物、药物与食物、药物与疾 病的相互作用。 当合并用药物品种为2-5、6-10、11-15、16-20种时，不 良反应的发生率分别为4%、12%、28%和54%。导致抗菌药物不良反应的患者因素 年龄 小儿 各系统器官功能不健全，肝酶系统
11、及血脑屏障发育尚未完 善，肝脏的药物解毒作用及肾脏的药物排泄能力低下。 新生儿应用氯霉素后易出现灰婴综合征，表现为呕吐、厌食、腹胀、 面色苍白、发绀、血管性虚脱，以及循环、呼吸衰竭等-肝酶发育 不完善，葡萄糖醛酸的结合力差，以及肾脏排泄能力较低使氯霉素在 体内蓄积所致。 新生儿局部应用新霉素滴耳剂过多或过久可致耳聋-新生儿体表面 积相对较大，粘膜嫩，皮肤角化层薄，局部用药过多或用药时间过久 易致毒性反应。 老年人 肾小球滤过率、肾小管分泌能力降低，肾血流量明显减 少而影响体内药物的排泄；肝血流量降低、肝药酶活性减弱而致 解毒能力下降；此外，老年人组织器官功能减退，靶器官对某些 药物作用的敏感性
12、增高。 应用庆大霉素时，由于肾功能减退，使该药半衰期延长而致肾毒性和 不可逆性听觉和前庭功能损害。 性别 一般而言，ADR的发生率女性高于男性。氯霉素引起的再生障碍性 贫血，女性的发生率分别比男性高3倍和2倍。 遗传 遗传是个体差异的重要决定因素，遗传基因差别造成人 类对药物反应的差异。 日本人和爱斯基摩人中有不少人是快乙酰化者，使用异烟肼易产 生肝损害。 英国人和犹太人中慢乙酰化者达60-70%，这些人使用异烟肼易产 生周围神经炎。 疾病 疾病既能改变药物的药效学又能改变药代动力学，从而诱发ADR 。慢性肝、肾疾病的患者由于药物在体内的代谢及清除速率降低 ，使药物的血浆半衰期延长，血药浓度增
13、高，容易引起不良反应 。 多粘菌素的神经系统毒性反应在肾功能正常者中的发生率为7%， 而在肾功能不良者中可达80%。导致抗菌药物不良反应的患者因素 过量使用抗菌药物出现的不良反应 常规剂量使用抗菌药物出现的不良反应与剂量相关的不良反应医务人员专业知识欠缺 使用剂量越大效果越好 耐药问题可以通过提高使用剂量解决 小剂量长期使用，毒性小医德医风不良过量使用抗菌药物出现 不良反应的原因盲目的联合用药 无针对性选药不区分感染的严重程度及菌群 不区分个体差异：年龄、身高体重、基础疾病 不区分感染部位 不作标本培养和耐药试验的“经验用药” 不知道抗菌药物的不良反应 随意更改给药途径、给药部位 不了解药物特
14、性和作用机制，药物说明书决定一切 预防用药时间过长，“档次”过高常规剂量使用抗菌药物不良 反应增多的原因 不了解药物特性和作用机制 不清楚病史、过敏史、家族史 未充分调研药物不良反应的文献 未充分早期观察给药后的症状与剂量无关的不良反应增多 的原因药剂人员不作为，未参与用药指导 仅是发药，与临床合理用药严重脱节 临床药理知识严重不足，介入临床用药过程困难 没有审核处方，未起到把关作用 为医药代表服务（为已服务）抗菌药物不良反应增多的其他 原因药事委员会形同虚设，未充分行使职能 少数医院未设立药事委员会 少数人说了算 管事少：药事内容多，却只关心进药品种和进药量抗菌药物不良反应增多的其他 原因医
15、院管理缺乏有效监管措施 合理使用抗菌药物的规章制度不健全 合理使用抗菌药物的组织机构不健全 加大药物用量，追求利润，认识不到位 解决药品回扣、医德医风问题措施不到位抗菌药物不良反应增多的其他 原因 卫生行政管理部门监管力度不够 抗菌药物不良反应的监控与宣传不够 抗菌药物不良反应报告发布不及时等 药监部门把关不严 假药、伪劣药品根除不严等抗菌药物不良反应增多的其他 原因患者的依从性不好患者或其家属的不合理要求上级医师把关不严医药代表的误导作用只用贵的，不用对的抗菌药物不良反应增多的其他 原因1.原发感染未能及时得到控制：延长住院日2.严重器官损害：听力损害等3.形成二重感染，尤其是真菌感染4.患者经济负担加重，医疗纠纷增加5.社会资源浪费6.损害医务人员自身形象抗菌药物不良反应的后果抗菌药物不良反应的 具体表现抗菌药物的肾脏损害主要药物：氨基糖苷类、多粘菌素类、两性霉素B、万古霉素、 内酰胺类、四环素类、磺胺药、喹诺酮类、利福平等。 临床表现：蛋白尿和管型尿，红细胞尿，尿量改变、pH值改变、 氮质血症、肾功能减退，少数可出现急性肾衰、尿毒症等。给 药后3-6天发生，停药5天内消失或逐渐恢复。 毒理机制：药物主要经肾
