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1、第二节第二节药源性肾脏疾病药源性肾脏疾病概概 述述肾脏是体内药物代谢与排泄的重要肾脏是体内药物代谢与排泄的重要器官，这也是肾脏易发生药源性损害的器官，这也是肾脏易发生药源性损害的重要因素之一。重要因素之一。随着各种化学药品的不断问世及各随着各种化学药品的不断问世及各种抗菌药物的广泛应用或药物的滥用致种抗菌药物的广泛应用或药物的滥用致使药物引起的急、慢性肾衰的报道日益使药物引起的急、慢性肾衰的报道日益增多。增多。药物所致急性肾衰药物所致急性肾衰(ARF)(ARF)约占约占34.2%34.2%。在老。在老年人，原有肾脏病者发生率更高。年人，原有肾脏病者发生率更高。临床医生对药物所致的肾损害认识不足
2、、临床医生对药物所致的肾损害认识不足、某些药物所致的肾病变常缺乏特征性的临床表某些药物所致的肾病变常缺乏特征性的临床表现以及肾脏有巨大的储备能力，致使药源性肾现以及肾脏有巨大的储备能力，致使药源性肾损害不易早发现，常将药物的中毒症状误认为损害不易早发现，常将药物的中毒症状误认为尿毒症的症状尿毒症的症状, ,造成延误诊治甚至发展为不可逆造成延误诊治甚至发展为不可逆的肾功能衰竭而致死。的肾功能衰竭而致死。因此如何正确合理地用药，避免毒副作因此如何正确合理地用药，避免毒副作用，减少药源性肾病变的发生，使药物达到用，减少药源性肾病变的发生，使药物达到治疗的目的至关重要。治疗的目的至关重要。让临床医生了
3、解药源性损害的原因让临床医生了解药源性损害的原因, ,发病发病机理及相关药物，掌握药物性肾损害的临床机理及相关药物，掌握药物性肾损害的临床表现及防治措施非常重要。表现及防治措施非常重要。药物为什么容易引起肾损害药物为什么容易引起肾损害? ? 原因与原因与肾脏肾脏的解剖和生理特点有关：的解剖和生理特点有关： (1)(1)肾脏血流量大肾脏血流量大 约占心搏出量的约占心搏出量的1/41/4，是接受循环血流灌注最多的脏器，因而通过肾是接受循环血流灌注最多的脏器，因而通过肾脏的药物量也相对较多。脏的药物量也相对较多。 (2)(2)肾脏毛细血管丰富肾脏毛细血管丰富 肾脏具有极为丰富肾脏具有极为丰富的毛细血
4、管，容易发生抗原抗体复合物沉积，的毛细血管，容易发生抗原抗体复合物沉积，产生过敏性血管炎。产生过敏性血管炎。 (3)(3)近端小管的重吸收和分泌功能近端小管的重吸收和分泌功能 可对多可对多种药物分泌和重吸收。种药物分泌和重吸收。 (4)(4)肾髓质的逆流倍增作用肾髓质的逆流倍增作用 使髓质和乳头部使髓质和乳头部药物浓度显著增高，在一些药物性肾损害中可药物浓度显著增高，在一些药物性肾损害中可出现肾乳头坏死。出现肾乳头坏死。 (5)(5)肾小管在酸化过程中的肾小管在酸化过程中的pHpH改变改变 可影响某可影响某些药物的溶解度，导致其在肾内沉积，损害肾些药物的溶解度，导致其在肾内沉积，损害肾小管。小
5、管。 (6)(6)肾脏浓缩尿液肾脏浓缩尿液 使小管内溶液浓度增高使小管内溶液浓度增高，药物与小管上皮细胞表面接触造成损伤。，药物与小管上皮细胞表面接触造成损伤。 (7)(7)当药物排泄时，肾脏多种酶的活性被抑制当药物排泄时，肾脏多种酶的活性被抑制或灭活。或灭活。 1、肾血管收缩和肾血流量减少非类固醇类抗炎药抑制前列腺素的合成，PGE2等生成减少，因而肾血管扩张作用减弱，使肾血流量和肾小球滤过率下降。在肾功能轻度损伤、脱水、肝功能不完全等情况下，易发生急性肾功能不全，但一般多为可逆性。药物性肾损害的发生机制卡托普利等血管紧张素转换酶抑制剂对出球小动脉有较强的扩张作用，可使肾小球滤过率下降。当双侧
6、肾动脉狭窄时，增高的血管紧张素对出球小动脉收缩作用增强是维持肾小球滤过率的重要条件，而转换酶抑制剂则解除血管紧张素对出球小动脉的收缩作用，故可致肾小球滤过率急剧下降，通过这一机制可引起急性肾衰。2、肾小管上皮直接受损：肾小管上皮细胞内磷脂酶抑制，引起溶酶体髓样变，致细胞损伤及坏死（氨基糖甙类可引起）。肾小管上皮细胞内溶酶体酶及溶酶体释放，致其他细胞器受损及细胞坏死；肾小管上皮细胞内线粒体功能受抑制，造成细胞“呼吸窘迫“和损伤（某些头孢菌素可引起）；肾小管上皮细胞钙蓄积（如氨基糖甙类）；自由基引起的损害；Na+-K+-ATP酶受损。3、免疫机制的激活：药物分子引起型变态反应或IgE介导的变态反应
7、，可引起急性间质性肾炎。药物分子引起的型变态反应可引起免疫复合物性肾小球肾炎。免疫复合物性损害也可致慢性间质性肾炎。4、代谢障碍或毒性代谢产物致肾损害：某些慢性间质性肾炎的发病与此关。5、药物沉积致肾小管梗阻：如磺胺、MTX等所引起的急性肾衰。引起肾损害的常用药物及其机制引起肾损害的常用药物及其机制 （一）（一） 抗感染药物抗感染药物几乎所有类别的抗感染药物都有可能造几乎所有类别的抗感染药物都有可能造成肾损害，而且几乎所有类别的抗感染药物成肾损害，而且几乎所有类别的抗感染药物都有导致都有导致急性间质性肾炎急性间质性肾炎的报道，但最常见的报道，但最常见的导致急性间质性肾炎的药物还是的导致急性间质
8、性肾炎的药物还是- -内酰胺内酰胺类，其它包括头孢类、抗结核药异烟肼和利类，其它包括头孢类、抗结核药异烟肼和利福平等。福平等。抗感染药所致肾损害还可以表现为抗感染药所致肾损害还可以表现为急性肾急性肾小管坏死小管坏死，代表药物有氨基糖甙类、万古霉素，代表药物有氨基糖甙类、万古霉素、抗真菌药物两性霉素等。值得一提的是，抗、抗真菌药物两性霉素等。值得一提的是，抗乙肝病毒药阿德福韦、抗巨细胞病毒药西多福乙肝病毒药阿德福韦、抗巨细胞病毒药西多福韦、抗韦、抗HIVHIV药替诺福韦都有致急性肾小管坏死药替诺福韦都有致急性肾小管坏死的报道。的报道。磺胺的乙酰化代谢产物可能堵塞肾小管，磺胺的乙酰化代谢产物可能堵
9、塞肾小管，造成造成急性肾衰竭急性肾衰竭，同样机制致病的还有抗病毒，同样机制致病的还有抗病毒药物无环鸟苷、茚地那韦等。药物无环鸟苷、茚地那韦等。抗感染药物还可引起抗感染药物还可引起肾小球疾病肾小球疾病，如青，如青霉素可以引起肾小球轻微病变、局灶增生或新霉素可以引起肾小球轻微病变、局灶增生或新月体肾炎，利福平也可能引起新月体肾炎。月体肾炎，利福平也可能引起新月体肾炎。两性霉素还可以通过收缩肾小球入球及两性霉素还可以通过收缩肾小球入球及出球小动脉，引起肾血流量及肾小球滤过率出球小动脉，引起肾血流量及肾小球滤过率(GFR)(GFR)下降，导致急或慢性肾功能衰竭。下降，导致急或慢性肾功能衰竭。 （二）非
10、甾体类抗炎药（二）非甾体类抗炎药 非甾体类抗炎药可以通过多种方式造成非甾体类抗炎药可以通过多种方式造成 肾损害，如减弱前列腺素介导的舒血管反应肾损害，如减弱前列腺素介导的舒血管反应、减少肾灌注、缺血性急性肾小管坏死、过、减少肾灌注、缺血性急性肾小管坏死、过敏性急性间质性肾炎、肾小球微小病变、急敏性急性间质性肾炎、肾小球微小病变、急性肾乳头坏死、肾乳头硬化等。性肾乳头坏死、肾乳头硬化等。非甾体类抗炎药引起的过敏性间质性肾炎非甾体类抗炎药引起的过敏性间质性肾炎与与B B内酰胺类抗生素所致者大不相同，用药时间内酰胺类抗生素所致者大不相同，用药时间和潜伏期往往较长，全身过敏表现常不明显，和潜伏期往往较
11、长，全身过敏表现常不明显，病理上炎性浸润不明显。病理上炎性浸润不明显。近年来新型非甾体类抗炎药近年来新型非甾体类抗炎药COXCOX一一2 2抑制剂虽抑制剂虽然胃肠道不良反应较传统药物减少，但是因为然胃肠道不良反应较传统药物减少，但是因为 COX-2COX-2在肾脏应激时可以促进舒血管的前列腺素在肾脏应激时可以促进舒血管的前列腺素合成，所以合成，所以COX-2COX-2抑制剂并没有减少肾脏损害的抑制剂并没有减少肾脏损害的发生发生 。 （三）降尿酸药（三）降尿酸药别嘌呤醇可能诱发过敏性间质性肾炎，苯别嘌呤醇可能诱发过敏性间质性肾炎，苯溴马隆等促尿酸排泄药可能因为尿酸盐结晶肾溴马隆等促尿酸排泄药可能
12、因为尿酸盐结晶肾内沉积而间接导致肾损害内沉积而间接导致肾损害 。 （四）抗肿瘤化疗药（四）抗肿瘤化疗药抗肿瘤化疗药物如顺铂、甲氨蝶呤、丝裂抗肿瘤化疗药物如顺铂、甲氨蝶呤、丝裂霉素、长春新碱、博来霉素、阿霉素、亚硝基霉素、长春新碱、博来霉素、阿霉素、亚硝基脲、白介素一脲、白介素一2 2等都有肾毒性。顺铂通过直接肾等都有肾毒性。顺铂通过直接肾毒作用导致肾小管间质病变。毒作用导致肾小管间质病变。（五）免疫抑制剂（五）免疫抑制剂引起肾损害的免疫抑制剂主要有神经钙蛋引起肾损害的免疫抑制剂主要有神经钙蛋白抑制剂环孢素白抑制剂环孢素A A、他克莫司、他克莫司(FK506)(FK506)以及雷帕以及雷帕 霉素
13、靶点抑制剂。环孢素霉素靶点抑制剂。环孢素A A、FK506FK506肾损害的机肾损害的机制包括收缩入球小动脉及对肾间质血管的损伤制包括收缩入球小动脉及对肾间质血管的损伤，其发病与药物血浓度有关，临床表现为血肌，其发病与药物血浓度有关，临床表现为血肌酐进行性升高。酐进行性升高。 （六）中草药（六）中草药有些中草药因服用超量或在禁忌情况下应有些中草药因服用超量或在禁忌情况下应用，可对肝、肾及消化道等脏器产生损害。如用，可对肝、肾及消化道等脏器产生损害。如雷公藤作为免疫抑制剂，木通作为利尿药，益雷公藤作为免疫抑制剂，木通作为利尿药，益母草作为活血止血药，常用于治疗多种疾病，母草作为活血止血药，常用于
14、治疗多种疾病，但若过量应用可导致急性肾功能衰竭。大黄作但若过量应用可导致急性肾功能衰竭。大黄作为一种泻药，广泛应用于肾功能衰竭患者，但为一种泻药，广泛应用于肾功能衰竭患者，但长期服用会引起高钾血症。另外草乌、苍耳子长期服用会引起高钾血症。另外草乌、苍耳子、苦楝皮、天花粉等中草药都有导致肾脏损害、苦楝皮、天花粉等中草药都有导致肾脏损害的报道。的报道。药物性肾损害的诊断药物性肾损害的诊断药物性肾损害的诊断根据以下两点：药物性肾损害的诊断根据以下两点： 可能产生药物性肾损害的药物应用史可能产生药物性肾损害的药物应用史包括特定的药物种类、药物应用的剂量包括特定的药物种类、药物应用的剂量、疗程、用药与肾
15、损害发生的间隔时间、停、疗程、用药与肾损害发生的间隔时间、停药后肾损害的恢复情况等；药后肾损害的恢复情况等； 相应的肾脏受损表现相应的肾脏受损表现包括尿检异常、肾功能减退、肾脏影像学包括尿检异常、肾功能减退、肾脏影像学异常、肾脏病理学异常。血清肌酐反映早期肾异常、肾脏病理学异常。血清肌酐反映早期肾功能减退很不敏感，内生肌酐清除率以及某些功能减退很不敏感，内生肌酐清除率以及某些代表肾脏受损的基因学或蛋白组学标志物，如代表肾脏受损的基因学或蛋白组学标志物，如肾脏损伤分子一肾脏损伤分子一1 1等异常，可以帮助更早地确诊等异常，可以帮助更早地确诊药物性肾损害。药物性肾损害。 药物性肾损害的预防药物性肾
16、损害的预防（一）预防（一）预防 关注如下危险因素关注如下危险因素 n n1.1.老年患者老年患者n n2.2.过敏体质患者过敏体质患者n n3.3.脱水状态脱水状态n n4.4.肾毒性药物的合并应用肾毒性药物的合并应用n n5.5.原有慢性肾病和肾功能不全原有慢性肾病和肾功能不全（二）（二）预防原则预防原则1. 1. 一些肾毒性大的药物应避免全身用药，如顺一些肾毒性大的药物应避免全身用药，如顺铂在治疗肿瘤时可以采取腹腔内用药，减少用铂在治疗肿瘤时可以采取腹腔内用药，减少用药总量。药总量。 2. 2. 抗感染治疗时，监测氨基糖苷类等毒性较大抗感染治疗时，监测氨基糖苷类等毒性较大的药物的血浓度，使其维持在有效的治疗浓度的药物的血浓度，使其维持在有效的治疗浓度范围内。尤其是对年龄较大的患者，应在保证范围内。尤其是对年龄较大的患者，应在保证疗效的前提下，选择肾毒性较小的抗菌药物。疗效的前提下，选择肾毒性较小的抗菌药物。 3. 3. 减少或避
