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1、药物制剂的处方前设计工作中国药科大学药剂学教研室1本章学习要求：掌握药物制剂处方设计前工作的内容。掌握药物理化性质的测定方法及各参数对处 方设计的意义。掌握药物制剂稳定性的概念和研究目的。掌握影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 。熟悉药物制剂稳定性试验方法。2了解制剂中药物化学降解的途径。了解制剂的有效期及其特殊药物制剂的贮存 。熟悉药物的吸收、分布、消除及体内动力学 特性对处方设计的意义。了解处方优化的方法。 了解新药制剂的研究与申报的基本内容。3教学内容第一节 药物制剂处方设前工作第二节 药物制剂的优化设计第三节 新药制剂的研究与申报4第一节 药物制剂处方设前工作 Preformulati
2、on Studies一、概述1、处方设计前工作包括通过实验研究或从文献资料中得到所有的科学情报，测定药物一系列物理、化学性质，如药物的物理性状、熔点、沸点、溶解度、溶出速度、多晶型、pKa、分配系数、物理化学稳定等。2、处方设计前工作的内容取决于药物的种类、性质和欲制备的剂型。53、制剂设计的基本原则(1)安全性(safety)；(2)有效性(effectiveness)；(3)可控性(controllability)；(4)稳定性(stability)；(5)顺应性(compliance)；此外，还应考虑降低成本，简化制备工艺。6处方设计前工作流程图7二、文献检索文献检索是处方前工作首先面临
3、的一个非常重要的内容。检索工具是指用于报道、存贮和查找文献线 索的工具。分类：(1)按检索手段手工检索：书卡式和卡片式。机器检索：机电、光电和计算机等。8(2)按出版形式：书卡式、卡片式、缩微式、磁带、磁盘和光盘等。(3)按著录形式：目录、索引、文摘等。其中，计算机检索具有存贮量大、检索速度快、效率高、使用方便等优点。9药学网络检索工具 1、光盘检索 (1) IPA光盘检索： IPA(International Pharmaceutical Abstracts)是 由ASHP(美国医院药剂师学会)1970年, 750 多 种杂志, 在药理学、药物评价和药剂学等方面有独特优势。10(2) Dru
4、gs & Pharmacology光盘数据库：Drugs & Pharmacology 光盘数据库检索是荷兰爱尔 塞维尔科学出版社建立的EMBASE系统中药物和药 理学数据库, 共录有关药物和药理方面文摘151.1万 条，每季更新约3万条。内容：涉及药物及潜在的药物作用和用途，以及药 理学、药物动力学和药效学的临床和实验研究。11(3) Medline光盘数据库：Medline光盘数据库是美国国立医学图书馆建 立的MEDLARS系统中最大和使用频率最高 的生物医学数据库存，1966年， 70个国家和 地区，约 4000 种生物医学及相关学科期刊。12(4) 中国生物医学文献光盘数据库(CBMd
5、isc)：CBMdisc是中国医学科学院信息研究所研制的综合性医学医学文献数据库, 1983年, 900多种中国期刊。13(5) 中国科技期刊光盘数据库：中国科技期刊光盘数据库是1989年中国科学情报所重庆分所建立，收录期刊5000多种，其中医药期刊800多种，1994年对核心期刊做了文摘题录。142、网络检索(1)Rxlist-the Internet Drug Index (http:/)Rxlist是Internet网上一项免费服务，收录了美国4000多种新上市或即将上市的药物和产品。15(2)Pharmacokinetics,Pharmacodynamics, and Biopharm
6、aceutics homepagehttp:/www.griffin.vcu.edu该网址提供有关药动学、药效学、生物药剂学的网上资源以及医药公司等方面的信息。16(3）Virtual Library Pharmay(虚拟药学图书馆） (http:/www.griffin.vcu.edu) DrugDB(药物数据库):在开发过程中不断 加入新的和正在研制中的药物，以每月23次的速度更新。 Journals: Virtual Library提供近50各药学电子期刊。17三、分析方法的研究一般处方前工作的第一步是建立一个简单、 灵敏、专属性强的分析方法，以便使以后所 有测定都可定量化。目前, 常用
7、方法有UV光谱法、荧光分析法、 高效液相法 (HPLC) 和薄层色谱法(TLC)等。18四、处方前工作中的药物理化性质的测定主要内容：pKa、溶解度、熔点、多晶型、分配系数、表面特性以及吸湿性等的测定。19(一) 溶解度（Solubility）和pKa1、测定溶解度和pKa的意义溶解度系指在一定的温度下，测定达到平衡时药物的浓度，在一定程度上决定药物制成注射剂或溶液剂的研究成功与否。20药物的pKa值可研究人员应用已知的pH变化解决溶解度问题或选用合适的盐，以提高制剂的稳定性。药物溶解后主要以解离型和非解离型存在。一般，解离型药物不能很好地通过生物膜被吸收，而非解离型药物往往可有效地通过类脂性
8、生物膜。21Kaplan于1972年提出，在 pH17范围内 (37 )，药物在水中的溶解度：当 1% (10mg/ml时，吸收不会受限；在110 mg/ml时，可能出现吸收问题；当C(药物浓度不超过其溶解度的15%，即符合漏槽条件，sink condition)时，则：dM/dt=DACs/h以M/A对t作图，其斜率DCs/h为特性溶出速率。应用:1mgcm-2min-1时，吸收不会受限；0.1mgcm-2min-1时，吸收受溶出速率限制。139C. 表观溶出速率（apparent dissolution rate)表观溶出速率可看成是在单位时间从单位体积内药物的溶出量，通常用mgcm-3s
9、-1表示。将药物粉末直接进行溶出测定，并假设溶出过程中药物的表面积不变。140Hixson Crowell方程（溶出立方根方程）意义：表示了药物粒子溶解规律，反映了药物的溶出速率与药物粒径、密度及溶解度等因素之间的关系。推导：在溶出过程中，粒子总体积的变化可表示为：dV/dr=4Nr2由A=4Nr2, N=3M/(4r3 )得：A=3M/r 141经Noyes-Whitney方程推导得： r=r0- DCst/ h即：M1/3= M01/3 -kt (Hixson Crowell方程）其中：k=DCs(4N/3)1/3/h, 亦可表示为k=M01/3DCs/r0hA-表面积，D-药物扩散系数，
10、V-粒子总体积，h-扩散层厚度，Cs-药物的饱和溶液浓度，M-t时药物重量，M0-0时药物重量，r -t时粒子半径，r0-0时粒子半径， -药物密度。142动力学方程A. 零级动力学假设介质、D和A固定，C忽略不计，则由Noyes-Whitney方程得：dM/dt=kB.一级动力学假设A不变，只有C变，则由Noyes-Whitney方程得：dC/Cs=DAdt/Vh在Cs很小，很易达到饱和的情况下：ln(Cs -C)=ln Cs-kt143(2) 半体内试验目的是进行临床试验前，检查一下生物吸收特性。方法采用肠囊反转法和在体肠回流法。144(3) 体内试验145第二节 药物制剂的优化设计一、概
11、述一般，先通过预试验选择一定的辅料和制备工艺，然后采用优化技术对处方和工艺进行优化设计。采用优化技术的优点1）省时，降低成本以达产品设计要求。2）提高最佳或近似最佳产品设计的可靠性。3）提高和保证最终产品质量。146二、优化参数限制性参数和非限制性参数。三、正交设计(orthogonal design)四、均匀设计(uniform design)五、单纯形优化法(simplex optimization method)六、拉氏优化法(Lagrangian)147第三节 新药制剂的研究与申报 一、新药分类（2002年12月1日执行） (一) 化学药（6类）1、未在国内外上市销售的药品：（1）通过
12、合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； 148（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂。1492、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已在国外上市销售的原料药及其制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。1504、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基(或者金属元素)， 但不改变其药理作用的原料药及其制剂 。5、改变国内已上市销售药品的剂型，
13、 但不改变给药途径的制剂。6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。151（二）中药、天然药物（11类）1、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效成份及其制剂。2、未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂。 1523、中药材的代用品。4、未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂。5、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。1536、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂。7、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂。8、改变国内已上市销售药品给药途径的制剂。1549、改变国内已上市销售药品剂型的制剂。10、改变国内已上市销售药
14、品工艺的制剂。11、已有国家标准的中成药和天然药物制剂。155二、申报资料项目A. 化学药（其32项）（一）综述资料（16项）（二）药学研究资料（715项） （三）药理毒理研究资料（1627项）（四）临床研究资料（2832项）156B. 中药、 天然药物（共33项）（一）综述资料（16项）（二）药学研究资料（718项） （三）药理毒理研究资料（1928项）（四）临床研究资料（2933项）157三、申报新制剂的四个主要内容（一）处方工艺、辅料等（二）稳定性试验（三）溶出度试验 难溶或难以吸收的药物；治疗量与中毒量相近的药物； 要求速效或长效的制剂；用于治疗严重疾病或急救用的药物。（四）生物利用度 绝对生物利用度；相对生物利用度。158159
